藥物警戒快訊

美國(guó)警告弱代謝人群使用氯吡格雷有效性降低

2010年3月12日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在抗血栓藥氯吡格雷（商品名：Plavix）的說明書中加入了一個(gè)黑框警告，警示那些不能有效代謝該藥物（即“弱代謝”）的患者可能無法獲得藥物的充分療效。

黑框警告將包括以下內(nèi)容：

●警告氯吡格雷在弱代謝患者體內(nèi)有效性會(huì)降低。弱代謝患者不能有效地將氯吡格雷轉(zhuǎn)化成其活性產(chǎn)物。

●告知醫(yī)療專業(yè)人員，當(dāng)前存在對(duì)CYP2C19功能的基因差異性進(jìn)行鑒別的方法。

●建議醫(yī)療專業(yè)人員考慮為弱代謝患者使用其他抗血小板藥物或調(diào)整氯吡格雷的用藥劑量。

氯吡格雷可降低血小板活性，抑制血小板形成血栓。用于減少心血管疾病患者的心臟病發(fā)作、不穩(wěn)定型心絞痛、中風(fēng)和心血管源性死亡的風(fēng)險(xiǎn)。該藥經(jīng)肝酶（尤其是CYP2C19）轉(zhuǎn)化成活性產(chǎn)物而發(fā)揮作用，但弱代謝患者不能有效地轉(zhuǎn)化氯吡格雷。在這些患者中，氯吡格雷對(duì)血小板作用較弱，因此對(duì)心臟病發(fā)作、中風(fēng)和心血管源性死亡的預(yù)防作用也較弱。估計(jì)人群中有2%～14%為弱代謝者，根據(jù)人種的不同，弱代謝者比例也有所不同。

FDA已于2009年5月在氯吡格雷的說明書中加入了對(duì)弱代謝人群的用藥警告。然而，根據(jù)管理局的評(píng)估意見，一個(gè)新的黑框警告被添加進(jìn)產(chǎn)品說明書中，強(qiáng)調(diào)氯吡格雷在這些人群中的作用會(huì)減弱，并建議醫(yī)療專業(yè)人員考慮為已甄別為弱代謝的患者使用其他抗血小板藥或調(diào)整用藥劑量。

有關(guān)氯吡格雷的研究數(shù)據(jù)摘要

肝酶CYP2C19催化氯吡格雷形成其代謝產(chǎn)物。氯吡格雷活性代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)和抗血小板試驗(yàn)顯示，藥物水平和血小板效應(yīng)因CYP2C19酶的基因型不同而出現(xiàn)差異。

●CYP2C19*1等位基因?qū)β冗粮窭拙哂型耆拇x功能。

●CYP2C19*2和*3等位基因?qū)β冗粮窭谉o代謝功能。絕大多數(shù)含有功能缺失型等位基因的白種人（85%）和亞洲人（99%）是這兩種等位基因，被確定為弱代謝人群。

●CYP2C19*4,*5,*6,*7,*8和其他等位基因與可能與氯吡格雷代謝功能喪失或下降相關(guān)，但是其出現(xiàn)的頻率低于CYP2C19*2和*3等位基因。

綜上所述，對(duì)于BPH合并原發(fā)性高血壓的患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用非那雄胺治療，在改善癥狀、縮小PV及降低PSA水平的同時(shí)，明顯減少機(jī)體IL-6、MMP-1、CRP炎癥因子的水平。由于本研究樣本量小，患者服藥種類，高血壓年限不等等因素可能干擾研究結(jié)果，需加大樣本量、細(xì)化分組及增加觀察年限來進(jìn)一步明確非那雄胺的療效及BPH同原發(fā)性高血壓的關(guān)系。

●含有上述兩種功能缺失型等位基因的患者處于弱代謝狀態(tài)。

在一項(xiàng)交叉試驗(yàn)中，入選了40名健康受試者，對(duì)氯吡格雷的藥代動(dòng)力學(xué)和抗血小板反應(yīng)進(jìn)行了評(píng)估。這40名受試者分屬于四類CYP2C19代謝人群（超快代謝、強(qiáng)代謝、中間代謝和弱代謝），每類10名，被隨機(jī)分入兩個(gè)氯吡格雷治療組：一組300 mg負(fù)荷劑量，隨后每天75 mg，另一組600 mg負(fù)荷劑量，隨后每天150mg，每種方案共計(jì)持續(xù)5天。

在洗脫期后，受試者被交叉到另一種治療方案中。與其他組相比，在弱代謝者體內(nèi)觀察到了活性代謝產(chǎn)物暴露量減少、血小板凝聚增加。當(dāng)弱代謝者接受600mg負(fù)荷劑量并繼之150mg日劑量后，活性代謝產(chǎn)物暴露量和抗血小板反應(yīng)明顯高于300mg/75mg給藥方案組。目前尚未在臨床試驗(yàn)中確定弱代謝者的恰當(dāng)使用劑量。

（美國(guó)FDA網(wǎng)站）

編者提示：檢索SFDA相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)，硫酸氯吡格雷片的國(guó)產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)持有者共兩家，即賽諾菲安萬特（杭州）制藥有限公司、深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司；進(jìn)口批準(zhǔn)文號(hào)持有者為賽諾菲公司。

美國(guó)警告與沙奎那韋相關(guān)的心律異常

2010年2月23日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布信息稱，正在對(duì)與使用沙奎那韋（商品名：Invirase）合并利托那韋（商品名：Norvir）相關(guān)的心臟副作用的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估。

沙奎那韋和利托那韋均為抗病毒藥，可合并用于人免疫缺陷病毒感染的治療。利托那韋低劑量給藥可增加沙奎那韋在體內(nèi)的水平，這個(gè)過程被稱為“增效”。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，患者的心電圖顯示了可能與沙奎那韋合并利托那韋相關(guān)的心臟電位改變，即所說的QT間期或PR間期延長(zhǎng)。QT間期延長(zhǎng)可增加心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，包括嚴(yán)重的扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速；PR間期延長(zhǎng)與心臟傳導(dǎo)阻滯有關(guān)。

這些發(fā)現(xiàn)提示患者使用沙奎那韋合并利托那韋治療可增加異常心律的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這種風(fēng)險(xiǎn)在那些已經(jīng)服用可能導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)藥物的患者中更高。

FDA建議患者不要立刻停止使用抗病毒藥物，如果對(duì)用藥風(fēng)險(xiǎn)有任何疑問應(yīng)咨詢醫(yī)生；建議醫(yī)療專業(yè)人員注意以下問題：

●不要給有QT間期延長(zhǎng)病史、缺血性心臟病、心肌病或結(jié)構(gòu)性心臟病的患者使用沙奎那韋。

●不要給正在使用IA類（如奎尼?。┗颌箢?如胺碘酮)抗心律失常藥或其他可能導(dǎo)致QT或PR間期延長(zhǎng)藥物的患者應(yīng)用沙奎那韋。

●報(bào)告任何與使用沙奎那韋相關(guān)的不良事件至FDA的MedWatch計(jì)劃。

（美國(guó)FDA網(wǎng)站）

編者提示：檢索SFDA相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)，沙奎那韋制劑（膠囊、膠丸、片）國(guó)產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)持有者為浙江華海藥業(yè)股份有限公司；進(jìn)口批準(zhǔn)文號(hào)持有者為羅氏公司。利托那韋制劑（口服液、膠囊）的國(guó)產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)持有者為美吉斯制藥（廈門）有限公司，進(jìn)口批準(zhǔn)文號(hào)持有者為羅氏公司。

加拿大警示孟魯司特鈉導(dǎo)致的精神科不良反應(yīng)

孟魯司特鈉（商品名：順爾寧）是一種白三烯受體拮抗劑，1997年在加拿大上市。適用于預(yù)防和治療2歲及2歲以上兒童的哮喘，還可用于緩解15歲及15歲以上、對(duì)接受其他治療無效或不耐受的患者的季節(jié)性過敏性鼻炎癥狀。

從2007年9月到2008年7月期間，加拿大對(duì)孟魯司特鈉的產(chǎn)品專論進(jìn)行了修訂，添加了抑郁癥、自殺行為和焦慮癥的不良反應(yīng)。美國(guó)也對(duì)產(chǎn)品專論做了類似的修改。2008年3月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布的早期安全性信息稱，正在進(jìn)一步調(diào)查孟魯司特鈉與自殺行為之間可能存在的關(guān)聯(lián)性。此后，美國(guó)不良事件報(bào)告系統(tǒng)中接到的孟魯司特鈉相關(guān)病例報(bào)告增長(zhǎng)了7倍。

自孟魯司特鈉上市至2009年1月31日，加拿大衛(wèi)生部共收到13例關(guān)于孟魯司特鈉引起自殺或自殘行為的疑似不良反應(yīng)報(bào)告。其中有8例報(bào)告顯示在減少用藥劑量或停止用藥后反應(yīng)有所減輕，1例再次用藥后又復(fù)發(fā)。除1例報(bào)告外，其他報(bào)告均是在FDA發(fā)布早期安全性信息之后收到的。

此外，從孟魯司特鈉上市至2009年1月31日，加拿大衛(wèi)生部還收到了另外29例有關(guān)孟魯司特鈉引起抑郁、敵意行為或精神病的疑似不良反應(yīng)報(bào)告。其中19例病例在停止用藥或減少用量后反應(yīng)有所減輕，4例在再次用藥后又復(fù)發(fā)。29例報(bào)告中共有13例是在FDA發(fā)布早期安全性信息之后收到的。

上述不良反應(yīng)報(bào)告中尚未出現(xiàn)死亡病例。在這42例報(bào)告中，26例涉及18歲以下的患者，5例未明確年齡。

加拿大產(chǎn)品專論中的消費(fèi)者信息部分對(duì)患者提出警告：如果出現(xiàn)自殺念頭和行為，應(yīng)停止使用孟魯司特鈉，并立刻聯(lián)系醫(yī)生或藥師；如果出現(xiàn)明顯的行為改變或情緒變化（如攻擊行為、激越），應(yīng)向醫(yī)生或藥師咨詢。

（加拿大不良反應(yīng)通訊）

編者提示：檢索SFDA相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)，孟魯司特鈉制劑（片劑、咀嚼片、顆粒）的國(guó)產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)持有者共兩家，即四川大冢制藥有限公司、山東魯南貝特制藥有限公司；進(jìn)口批準(zhǔn)文號(hào)持有者為默沙東公司。

（來源：國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心