帶狀皰疹后神經(jīng)痛的發(fā)生機(jī)制及非藥物治療進(jìn)展

牛思萌 趙 英

帶狀皰疹是由水痘-帶狀皰疹病毒感染引起的一種以沿神經(jīng)分布的群集皰疹和神經(jīng)痛為特征的病毒性皮膚病。神經(jīng)痛為本病的重要特征,一部分患者皰疹消退后仍然存在被侵犯部位神經(jīng)痛,可能持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年,稱之為帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia,PHN)。其發(fā)病率與年齡相關(guān),即年齡越大越容易發(fā)生帶狀皰疹后神經(jīng)痛,故老年人多發(fā)。由于其嚴(yán)重影響患者的生活,得到了國內(nèi)外的廣泛關(guān)注。

1.PHN的定義

帶狀皰疹后神經(jīng)痛的定義在文獻(xiàn)中頗有爭議。一種定義是急性帶狀皰疹臨床治愈后持續(xù)疼痛超過1個(gè)月者[1],另一種定義是指急性期后持續(xù)疼痛超過3個(gè)月(即出疹開始 4個(gè)月)者。Dworkin和Portenoy提出將帶狀皰疹性疼痛分為三個(gè)時(shí)期定義得到眾多學(xué)者的認(rèn)可,即急性期、亞急性期和慢性期。急性期:帶狀皰疹急性痛,定義為出疹最初 30天內(nèi)產(chǎn)生的疼痛;亞急性疼痛:急性期后持續(xù)疼痛未超過3個(gè)月者;PHN:急性期后持續(xù)疼痛超過3個(gè)月(即出疹開始 4個(gè)月)者。這一分期方法與國際慢性疼痛綜合征疼痛分類協(xié)會(huì)對急、慢性疼痛的時(shí)間間隔劃分趨于一致,也與將PHN定義為慢性疼痛綜合征的觀點(diǎn)相吻合[2]。

2.PHN的可能發(fā)生機(jī)制

2.1 病理生理改變[3]①外周改變:光學(xué)顯微鏡下,PHN患者病變神經(jīng)節(jié)的細(xì)胞減少、膠原沉著、瘢痕形成。外周神經(jīng)的炎性反應(yīng)可以持續(xù)數(shù)周甚至數(shù)月,導(dǎo)致脫髓鞘、Wallerian's退行性改變,甚至硬化。退行性變的傷害性軸突是引起殘存的外周神經(jīng)軸突和中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)“幸存”的神經(jīng)細(xì)胞致痛的重要觸發(fā)因素。脫髓鞘導(dǎo)致裸露的神經(jīng)軸突膜緊靠在一起,缺少了神經(jīng)鞘的絕緣作用,動(dòng)作電位從一個(gè)軸突傳遞到相鄰的軸突,此種異位沖動(dòng)傳遞使得很小的刺激便可引起大面積動(dòng)作電位,導(dǎo)致痛覺異常。②中樞改變:PHN患者的脊髓背角有明顯的退行性改變。影像學(xué)和尸體解剖研究也揭示,PHN患者的脊髓背角萎縮,這種現(xiàn)象究竟是脊髓直接炎性反應(yīng)的結(jié)果,還是通過突觸連接導(dǎo)致的退行性變尚不清楚。水痘 -帶狀皰疹病毒(VZV)感染初級傳入神經(jīng)元導(dǎo)致的退行性變在PHN患者中最為重要。外周的傳入減少導(dǎo)致對應(yīng)的中樞神經(jīng)元電活動(dòng)增加,這是一種適應(yīng)機(jī)制,是對失去外周神經(jīng)元的一種代償。一旦中樞敏化形成,即使是正常的非傷害性刺激都可以通過Aδ及 Aβ低閾值機(jī)械受體(LTM)引起脊髓背角疼痛信號的產(chǎn)生。

2.2 疼痛發(fā)生的可能機(jī)制 皰疹后神經(jīng)痛的可能機(jī)制可以分為外周機(jī)制、中樞機(jī)制及精神免疫機(jī)制。外周機(jī)制:①損傷的外周傳入纖維的異位放電:研究證實(shí)皰疹急性期病毒即損傷了初級傳入感受器,受損神經(jīng)完整性遭到破壞,導(dǎo)致其跨膜離子通道的組成、分布和功能特性發(fā)生變化,從而產(chǎn)生異常的電沖動(dòng),向脊髓行成自發(fā)性疼痛。②神經(jīng)元的交互混傳即“Cross-Talk”現(xiàn)象:損傷的神經(jīng)元或神經(jīng)纖維因脫髓鞘而絕緣作用減弱,一個(gè)神經(jīng)元或纖維的興奮?？蓴U(kuò)散混傳至另一神經(jīng)元或纖維,形成反復(fù)發(fā)放沖動(dòng)的環(huán)路,放電神經(jīng)元的數(shù)目和放電頻率被不斷放大,從而引起痛覺超敏。③交感神經(jīng)對損傷神經(jīng)元的興奮作用。中樞機(jī)制:①脊髓背角神經(jīng)元的敏化。②脊髓抑制性神經(jīng)元的功能下降。③背角神經(jīng)元的“出芽”現(xiàn)象:正常情況下,脊髓背角淺層(膠狀質(zhì))主要接受周圍小直徑 C纖維傳遞的信息,深層主要接受大直徑的 Aβ纖維的信息,病理情況下(諸如皰疹后)脊髓背角淺層(膠狀質(zhì))接受大直徑的Aβ纖維的信息,即出現(xiàn)所謂的背角神經(jīng)元的“出芽”現(xiàn)象,結(jié)果使來自周圍組織的非傷害性機(jī)械刺激激活脊髓背角而產(chǎn)生疼痛[4]。精神免疫機(jī)制:帶狀皰疹后神經(jīng)痛患者中有許多精神癥狀出現(xiàn),精神癥狀是否與中樞神經(jīng)病變有關(guān),有待于進(jìn)一步研究。國外研究顯示 PHN患者外周血CD3、CD4明顯下降,CD8水平上升,CD3、CD4明顯下降會(huì)引起嚴(yán)重的自身免疫功能紊亂,CD8水平的增加有強(qiáng)化免疫抑制的作用。這就提示 PHN的發(fā)生與患者機(jī)體 T淋巴細(xì)胞亞群功能的降低有密切關(guān)系[5]。

3.PHN的非藥物治療

帶狀皰疹后神經(jīng)痛的治療包括藥物及非藥物治療。在藥物治療方面比較成熟,國際指南提出:三環(huán)類抗抑郁藥、抗癲癇藥及利多卡因貼劑為一線用藥;阿片類及曲馬多為二線用藥;辣椒素貼劑和丙戊酸鈉(德巴金)為三線藥物[6]。非藥物治療雖然種類較多,但很多方法的療效在國際上沒有得到公認(rèn),國內(nèi)外眾多學(xué)者正在進(jìn)行相關(guān)研究。

3.1 局部浸潤麻醉 局部浸潤麻醉是將局麻藥注射于病變區(qū)的組織內(nèi),阻滯神經(jīng)末梢而達(dá)到麻醉作用。利多卡因等局麻藥可阻斷感覺纖維的疼痛傳導(dǎo),打斷疼痛的惡性循環(huán),同時(shí)也阻斷反射性交感神經(jīng)系統(tǒng)亢進(jìn)作用,促使局部血管擴(kuò)張,改善血運(yùn),促進(jìn)組織功能恢復(fù)[7]。此種方法在臨床上應(yīng)用較少,但其簡單易行、低風(fēng)險(xiǎn)的特點(diǎn)有利于推廣。

3.2 神經(jīng)阻滯 神經(jīng)阻滯是指在末梢的腦脊髓神經(jīng)節(jié)、腦脊髓神經(jīng)、交感神經(jīng)節(jié)等神經(jīng)內(nèi)或神經(jīng)附近注入藥物,或用物理方法給予刺激,阻斷神經(jīng)傳導(dǎo)功能。神經(jīng)阻滯方法選擇性地阻斷所需神經(jīng),與全身給藥作用于全身不同,用最少的藥量達(dá)到治療目的,只對患處起作用[8]。神經(jīng)阻滯術(shù)是對PHN的非藥物治療中應(yīng)用最廣泛的技術(shù),盡管它對急性期的疼痛效果更好,其效果仍在爭論中[9]。一些專家建議在X線引導(dǎo)下進(jìn)行,而傳統(tǒng)的方法依賴明顯的骨性標(biāo)志定位,風(fēng)險(xiǎn)較大。一些患者主訴在神經(jīng)阻滯后疼痛加劇,這可能是由于局麻藥失效,患者突然經(jīng)歷由無痛到有痛的過程[10]。

3.3 椎管內(nèi)麻醉 椎管內(nèi)注藥包括硬膜外腔注藥和蛛網(wǎng)膜下腔注藥。前者用于帶狀皰疹后神經(jīng)痛的治療其效果有時(shí)不確切。國外有學(xué)者報(bào)告頑固性帶狀皰疹后神經(jīng)痛臨床治療過程中使用蛛網(wǎng)膜下腔給藥方法能夠達(dá)到滿意的效果[11]。蛛網(wǎng)膜下腔給藥是近年來出現(xiàn)的一種新型治療PHN的方法,給藥方法為3ml 3%利多卡因+60mg甲基潑尼松龍自鞘內(nèi)注入,每周一次,連用4周,可有效緩解 PHN患者的疼痛。機(jī)理為通過糖皮質(zhì)激素的抗炎作用而降低腦脊液中白細(xì)胞介素28的水平,從而減輕細(xì)胞水腫和毒性反應(yīng)促使受累神經(jīng)的修復(fù),并可穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜,減少C神經(jīng)纖維的異常放電,從而使疼痛緩解[12]。

3.4 電生理及神經(jīng)調(diào)節(jié)術(shù) 這種方法的原理是通過電極適當(dāng)?shù)卮碳つ墚a(chǎn)生疼痛的目標(biāo)神經(jīng),從而產(chǎn)生麻木樣感覺來覆蓋疼痛區(qū)域,從而達(dá)到緩解疼痛的目的,主要分為經(jīng)皮神經(jīng)電刺激(transcutaneous electrical nerve stimulation,TENS)、外周神經(jīng)刺激(peripheral nerve stimulation,PNS)、深部腦刺激(deep brain stimulation,DBS)、脊髓電刺激(spinal cord stimulation,SCS)、經(jīng)皮脊髓電刺激 (transcutaneous spinal electroanalgesia,TSE)和運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)刺激(motor cortex stimulation,MCS)六種[13]。其中TENS主要針對 PHN令人難以忍受的皮膚痛覺超敏,其優(yōu)勢為無創(chuàng)安全。在一項(xiàng)調(diào)查中,SCS可使60%～80%的患者疼痛緩解超過2年[14],但后五種方法因都屬植入性操作,感染是術(shù)后最常見的并發(fā)癥[15],且上述后四種方法術(shù)后可能出現(xiàn)硬膜外或硬膜下血腫。

3.5 神經(jīng)破壞術(shù) 對難治的 PHN采用各種方法效果不佳或療效不能維持時(shí),可采用神經(jīng)破壞術(shù),主要分化學(xué)方法和物理方法。酒精、酚甘油及苯酚是常用的化學(xué)毀損藥物,同時(shí)一些抗腫瘤藥如絲裂霉素、鹽酸阿霉素也可引起神經(jīng)可逆性變性而用于破壞神經(jīng)。射頻熱凝毀損術(shù)是近年來新開展的一種物理毀損術(shù),國內(nèi)研究顯示,射頻熱凝毀損術(shù)具有并發(fā)癥少,定位準(zhǔn)確,對組織創(chuàng)傷少而且效果顯著,疼痛的復(fù)發(fā)率低等優(yōu)點(diǎn)[16]。

3.6 脈沖射頻和臭氧治療脈沖射頻(Pulsed radiofrequency,PRF)已在日本和英國等國家臨床上成功應(yīng)用。脈沖射頻的主要優(yōu)點(diǎn)在于使用20ms/s的脈沖電流,其控制電壓＜40V,可控制溫度＜42℃。目前的研究資料表明,溫度＜45℃以下時(shí)不會(huì)損傷神經(jīng)纖維,因而它的使用范圍比現(xiàn)有的射頻治療更大。低濃度的臭氧(30%)具有促進(jìn)神經(jīng)損傷修復(fù)作用,近年來,已經(jīng)有開始探討臭氧治療在帶狀皰疹后神經(jīng)痛患者的治療上的應(yīng)用,初步的觀察能夠取得比較滿意的治療效果[9]。

3.7 物理治療物理治療在臨床中也應(yīng)用廣泛,包括紅外偏振光、紅光、激光、半導(dǎo)體激光、超短波及微波等,具有降低神經(jīng)興奮性,減弱肌張力,解除肌肉痙攣;促進(jìn)組織活性物質(zhì)的生成和疼痛物質(zhì)的代謝;擴(kuò)張血管,增加血流量,改善局部微循環(huán),促進(jìn)創(chuàng)傷愈合;調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng),促進(jìn)淋巴系統(tǒng)循環(huán),穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)環(huán)境的作用,其優(yōu)點(diǎn)為適應(yīng)范圍廣,無創(chuàng)傷,無痛苦,療效高,復(fù)發(fā)率低[17]。但單獨(dú)應(yīng)用也有一定缺陷,主要是患者疼痛劇烈,而起效偏慢,故建議與其他方法聯(lián)用。

3.8 心理治療具體方法有暗示療法、行為調(diào)整、生物反饋療法、分散注意力療法等。尤其對于任何治療手段都不能緩解疼痛的頑固性病例,心理治療是一項(xiàng)重要的手段并應(yīng)長期堅(jiān)持[18]。

3.9 免疫療法 PHN的可能發(fā)生機(jī)制中的免疫因素為治療開啟了一扇新的大門。有學(xué)者發(fā)現(xiàn) PHN患者的血漿中的多種細(xì)胞因子含量與健康人明顯不同,目前研究比較成熟的為IL-2及IL-6,有人假設(shè)改變這些細(xì)胞因子的濃度有可能減輕疼痛或者預(yù)防 PHN的發(fā)生[19,20]。T細(xì)胞亞群的改變與PHN的關(guān)系已得到公認(rèn),可應(yīng)用胸腺肽調(diào)節(jié)免疫從而達(dá)到鎮(zhèn)痛的目的[21]。水痘 -帶狀皰疹疫苗可預(yù)防 PHN的發(fā)生,但對已形成的 PHN是否有鎮(zhèn)痛作用還不清楚[22]。

4.結(jié)語

帶狀皰疹后神經(jīng)痛的發(fā)生機(jī)制依然不明確,目前有學(xué)者提出,人體的某些基因特點(diǎn)可能是PHN的易感因素,人體某些基因的差異可能導(dǎo)致有些個(gè)體容易發(fā)生 PHN,而另一部分基因可能導(dǎo)致不易感,所有詳細(xì)機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。目前的治療手段均在可能的發(fā)生機(jī)制上尋找答案。在藥物治療方面國際上有了指南和共識,但每種藥物均有不可避免的副作用,尤其對于合并癥較多的老年患者,完全依靠藥物治療是個(gè)難題,這就促進(jìn)了各種非藥物治療的發(fā)展。目前各種局部麻醉技術(shù)仍是非藥物治療的主流,但其療效不穩(wěn)定,未得到國際公認(rèn)。安全性更高、對人體損傷更小的治療手段正在不斷推出,但其有效性仍需要進(jìn)一步的臨床研究以證實(shí)。

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