陳景彥，張樹峰

（1.華北煤炭醫(yī)學(xué)院，河北唐山 063000；2.承德醫(yī)學(xué)院）

日常生活中，成人每天膳食攝取鈉1-2g（相當(dāng)于食鹽3-5g）就足以滿足一般生理需要[1]，但目前人均鈉鹽攝入量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于此數(shù)值。流行病學(xué)和臨床觀察均示食鹽攝入量與高血壓發(fā)生密切相關(guān),即高鈉高血壓，尤其是鹽敏感者更明顯。鹽引起高血壓的機(jī)制雖尚不完全清楚，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為：一是高鹽攝入和腎排鈉能力減退，使鈉在體內(nèi)積聚,可導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞對(duì)去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ等的反應(yīng)性增強(qiáng)，易引起外周血管阻力增高；二是鈉潴留使細(xì)胞外液量增加，引起心排血量增高[2]。鈉鹽在機(jī)體的代謝異常引起的高血壓是通過多種機(jī)制實(shí)現(xiàn)的。

1 鈉鹽與 Na+-K+-ATP酶的活性

作為調(diào)節(jié)鈉離子跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)的鈉泵酶尤為受到重視。近年來，國(guó)內(nèi)外一些學(xué)者在探討鈉離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)與原發(fā)性高血壓發(fā)病中發(fā)現(xiàn)，未受降壓藥物影響的原發(fā)性高血壓患者的細(xì)胞膜上鈉泵酶活性與血壓正常人對(duì)比明顯偏低，高鹽人群EO（內(nèi)源性哇巴因）代償性分泌增加，從而抑制所有細(xì)胞膜鈉泵活性，細(xì)胞內(nèi)Na+濃度增加，伴有Na+-Ca2+交換增強(qiáng)及胞內(nèi)Ca2+濃度增加。其效應(yīng)為加強(qiáng)排鈉利尿以減少細(xì)胞外液容量，同時(shí)增加外周血管收縮，繼而引起全身血管阻力增加和血壓升高[3]。這種利鈉尿激素釋放所引起的結(jié)果雖使水鈉平衡恢復(fù)正常，卻是以外周血管阻力增加、血壓升高為代價(jià)的。

2 鈉鹽與RAS系統(tǒng)的活性

腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）分為循環(huán)RAS和組織RAS。循環(huán)的RAS主要參與短期應(yīng)激反應(yīng)及水鹽代謝的調(diào)節(jié)，而血管阻力的控制和局部組織功能則受組織RAS的影響[4]。

鹽負(fù)荷后腎素-血管緊張素系統(tǒng)呈現(xiàn)兩種不同的調(diào)節(jié)反應(yīng)，即“調(diào)節(jié)型”和“非調(diào)節(jié)型[5]。正常調(diào)節(jié)型者高鹽攝入時(shí)腎小管鈉重吸收增加,抑制腎素生成和釋放,Ang Ⅱ生成減少，從而使腎臟出球小動(dòng)脈擴(kuò)張,腎血流量及尿鈉排泄增加；而非調(diào)節(jié)型者，則鹽負(fù)荷或高鹽攝入對(duì)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制不足,腎血流量相對(duì)減少,導(dǎo)致鈉潴留和血壓升高。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎臟是血壓長(zhǎng)期調(diào)節(jié)的核心器官。當(dāng)平均動(dòng)脈壓在80-160mmHg范圍時(shí),腎臟自我調(diào)節(jié)功能正常,動(dòng)脈壓升高可使入球小動(dòng)脈相應(yīng)收縮,限制升高的系統(tǒng)血壓向腎小球毛細(xì)血管傳遞,使腎小球內(nèi)血流灌注量維持在穩(wěn)定水平。當(dāng)平均動(dòng)脈壓達(dá)到自我調(diào)節(jié)曲線上限時(shí),腎小球前動(dòng)脈的收縮被抑制,升高的系統(tǒng)血壓可直接傳遞到腎小球循環(huán),造成腎小球內(nèi)高壓、高灌注狀態(tài)。在原發(fā)性高血壓早期,腎小動(dòng)脈病變以痙攣為主，導(dǎo)致腎血流量的減低，由于腎血流量的減少導(dǎo)致腎臟局部RAS的激活，血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）釋放增加，腎血管收縮。隨著高血壓病程的延長(zhǎng),腎血管持續(xù)收縮,葉間動(dòng)脈、弓形動(dòng)脈、小葉間動(dòng)脈和入球小動(dòng)脈等腎小球前動(dòng)脈可出現(xiàn)硬化及玻璃樣變,進(jìn)一步導(dǎo)致腎血流量減少，這時(shí)腎臟局部RAS處于持續(xù)激活狀態(tài)。由于腎臟局部RAS的異常興奮可以導(dǎo)致腎臟不可逆的損傷，參與了蛋白尿的發(fā)生、腎小球硬化、炎癥反應(yīng)和腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生。因此，高鹽可導(dǎo)致RAS調(diào)節(jié)異常，從而形成高血壓；高血壓可導(dǎo)致腎損害，腎損害又可加重高血壓，從而形成惡性循環(huán)。

3 鈉鹽與交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性

交感神經(jīng)通過心輸出量和外周血管阻力影響血壓，并且交感神經(jīng)的活性可以通過循環(huán)兒茶酚胺含量、尿兒茶酚胺及其分解代謝產(chǎn)物、兒茶酚胺合成關(guān)鍵酶活性的測(cè)定等這些指標(biāo)進(jìn)行反應(yīng)。

3.1 鹽對(duì)外周交感神經(jīng)的影響 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，鹽負(fù)荷時(shí)DS大鼠存在兒茶酚胺合成關(guān)鍵酶活性增加的情況，從而造成腎上腺髓質(zhì)中腎上腺素和去甲腎上腺素含量增加，使循環(huán)兒茶酚胺水平升高，最后導(dǎo)致交感神經(jīng)活性升高。

3.2 鹽對(duì)中樞交感神經(jīng)的影響 Oparil等[6]報(bào)道,高鹽攝入可降低鹽敏感性自發(fā)性高血壓大鼠下丘腦去甲腎上腺素的釋放，并對(duì)下丘腦加壓區(qū)的抑制減弱，從而使交感神經(jīng)活性增加，動(dòng)脈血壓升高。

3.3 鹽與心血管反射 研究表明，鹽的攝入影響壓力感受器的敏感性和壓力感受性反射神經(jīng)沖動(dòng)的發(fā)放，致使鹽敏感者對(duì)血壓升高的減壓反射遲鈍，不能有效抑制交感神經(jīng)的張力，從而使動(dòng)脈血壓不能維持在適當(dāng)?shù)乃健?/p>

總之，鹽對(duì)交感神經(jīng)活性有顯著影響，體現(xiàn)在外周交感神經(jīng)、中樞交感神經(jīng)等諸多方面的改變上。由此可看出，鹽與交感神經(jīng)相互作用可能參與高血壓的發(fā)生機(jī)制。

4 鈉鹽與內(nèi)皮素的含量

內(nèi)皮細(xì)胞分泌內(nèi)皮素，內(nèi)皮素具有升壓、促血管平滑肌增殖作用，并且腎血管對(duì)內(nèi)皮素最敏感，內(nèi)皮素可明顯收縮腎血管，降低腎血流量和腎小球?yàn)V過率。

邱肅等[7]觀察到,低鹽飲食對(duì)鹽敏感和鹽抵抗高血壓患者的內(nèi)皮素濃度、血壓、血管緊張素Ⅱ均有不同程度的影響。在鹽敏感組,內(nèi)皮素含量下降顯著,他們認(rèn)為可能鈉負(fù)荷的改變影響到內(nèi)皮素的釋放,或者鈉離子本身可能是一內(nèi)皮素釋放的促使因子,當(dāng)鈉負(fù)荷減低時(shí),內(nèi)皮素的釋放減少。鹽敏感組患者血壓的降低與血中內(nèi)皮素濃度的改變及鈉負(fù)荷減低有關(guān)，而鹽抵抗組患者血壓的降低與內(nèi)皮素濃度的改變關(guān)系不密切。由此證明，在鹽敏感高血壓病患者中，高鹽飲食可使血中內(nèi)皮素含量升高。

研究發(fā)現(xiàn)，鹽敏感者高鹽飲食后血漿內(nèi)皮素-1水平顯著升高，尿白蛋白排泄顯著增加。這些均提示內(nèi)皮功能損傷在鹽敏感高血壓的發(fā)生機(jī)制中可能起重要作用，并與鹽敏感者靶器官損害和心血管危險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)[8]。由此可看出，高鹽可能通過介導(dǎo)血中內(nèi)皮素的含量而導(dǎo)致了高血壓。

5 鈉鹽與雄性激素、胰島素抵抗的關(guān)系

5.1 鈉鹽與雄性激素 研究發(fā)現(xiàn)，雄性激素水平和鈉鹽排泄負(fù)相關(guān)。Jonathan等[9]在SHR（自發(fā)性高血壓）的大鼠中觀察到雄性激素可以增加腎臟鈉的重吸收，降低尿鈉的排泄量。胡劍平等[10]用8%NaCl顆粒飼料喂養(yǎng)雄性Wistar大鼠，去勢(shì)組大鼠24h尿排鈉量高于假手術(shù)組，而同時(shí)給予了睪酮組則排泄量下降。其機(jī)制可能是雄激素通過雄激素受體上調(diào)近端腎小管上皮鈉離子通道基因表達(dá)，從而促進(jìn)鈉的重吸收，影響血容量和血壓[11]。進(jìn)而表明，通過高鹽喂養(yǎng)雄性大鼠的血壓升高需要有雄性激素的參與。

5.2 鈉鹽與胰島素抵抗 有些學(xué)者發(fā)現(xiàn)糖與鹽在腸道吸收是相互促進(jìn)的，攝取的糖過多也可引起攝取的鹽過多。眾所周知，生理情況下攝糖過多會(huì)使血糖升高，胰島素分泌也升高，當(dāng)血中胰島素過高時(shí)會(huì)引起細(xì)胞膜上的胰島素受體數(shù)目相對(duì)減少和受體的親和力下降；另一方面，丘腦下部的食欲中樞受升高的胰島素刺激而加重多食癥，過量飲食又產(chǎn)生過高的胰島素，造成惡性循環(huán)，這是過量飲食引起胰島素抵抗的原因之一。

近年來研究證明，高血壓存在胰島素抵抗，高胰島素血癥能增加腎近曲小管對(duì)鈉和水的重吸收，引起水鈉潴留；并且還可興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)，增加心排血量和使周圍血管收縮，導(dǎo)致血壓升高。

6 鈉鹽對(duì)前列腺素（PG）、激鈦釋放酶-激肽系統(tǒng)（KKS）的影響

6.1 鈉鹽與PG PG可以改善腎臟血流，促進(jìn)水、鈉排泄，降低外周血管阻力，在血壓的穩(wěn)定性調(diào)控中起重要作用。研究表明，PGE2合成促進(jìn)劑cicletanine可以拮抗鹽負(fù)荷所致高血壓發(fā)生及尿PGE2水平的下降，而吲哚美辛（PG合成抑制劑）則可完全消除cicletanine的保護(hù)作用。

6.2 鈉鹽與KKS KKS是機(jī)體內(nèi)源性降壓系統(tǒng)，具有調(diào)節(jié)腎血流量和水鹽代謝的作用。緩激肽能降低近曲小管對(duì)鈉和水的重吸收，拮抗抗利尿激素的作用，促進(jìn)鈉、水的大量排泄，降低循環(huán)血容量。研究發(fā)現(xiàn)，高鹽攝入大鼠尿激肽釋放酶含量較低鹽攝入時(shí)明顯增高。狗在急性鹽負(fù)荷時(shí)，尿激肽釋放酶及血漿激肽釋放酶水平很快升高[4]。

由此可推測(cè)，高鹽導(dǎo)致的高血壓的機(jī)制之一可能與前列腺素或激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)的調(diào)節(jié)失衡有關(guān)，具體機(jī)制還需進(jìn)一步把研究。

7 鈉鹽對(duì)體內(nèi)鉀、鈣含量的影響

研究認(rèn)為[12]，鈉負(fù)荷會(huì)造成尿鈣和尿鉀的排泄增多，產(chǎn)生條件性的鉀和鈣的缺乏；通過增加鉀的攝入，可以促進(jìn)鈉的排泄、限制循環(huán)血容量增加，從而阻止鹽介導(dǎo)的血壓升高。臨床觀察證明[12]，高血壓鹽敏感者增加飲食鈉的攝入，伴隨血壓上升，淋巴細(xì)胞及血小板內(nèi)鈉及胞漿游離鈣水平亦升高，且細(xì)胞內(nèi)游離鈣的變化與血壓升高呈正相關(guān)關(guān)系。總之，過量攝鹽可導(dǎo)致鉀、鈣排泄增加，適量的進(jìn)食含有鉀、鈣的食物可有效降低血壓。

8 鈉鹽與甲狀腺激素、甲狀旁腺激素及心房肽的關(guān)系

在甲狀腺功能低下時(shí)，心臟輸出量及腎小球?yàn)V過率均減低，Na+-K+-ATP酶活性及鈉重吸收減低。甲狀旁腺激素可降低近端腎小管重吸收鈉30%-50%，其抑制Na+與H+的交換，抑制腎小管上皮細(xì)胞管腔面（頂端）的鈉通道[13]。

心房肽又稱心鈉素，腎臟不僅是心房肽的靶器官，也是產(chǎn)生心鈉素的器官，心鈉素通過增加腎小球的濾過率，增加水及鈉的排出[13]。

目前，關(guān)于高鹽介導(dǎo)的甲狀腺激素、甲狀旁腺激素及心房肽的代謝異常導(dǎo)致的高血壓報(bào)道甚少，具體機(jī)制也有待研究。

9 鈉鹽與基因調(diào)控缺陷

隨著研究的深入，同時(shí)發(fā)現(xiàn)許多基因與腎臟排鈉異常密切相關(guān)。這些基因所編碼的蛋白都直接或間接參與了腎小管鈉轉(zhuǎn)運(yùn),包括:（1）內(nèi)收蛋白（adducin）α亞基Gly460Trp的突變[14]:人群多態(tài)性研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)認(rèn)為，其突變的結(jié)果可能改變了細(xì)胞膜骨架的結(jié)構(gòu)和鈉離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),進(jìn)而引起近端腎小管鈉重吸收的增加、水鈉潴留,長(zhǎng)期發(fā)展可致小動(dòng)脈痙攣、管壁剪切應(yīng)力增加、缺氧及內(nèi)皮功能減退。（2）胰高血糖素受體基因（glucagon receptor gene,GCGR）Arg40Ser的功能突變[15]:這種突變主要影響胰高血糖素受體的親和力,從而降低循環(huán)中環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的含量。研究認(rèn)為，通常cAMP可促進(jìn)近端腎小管鈉、磷酸鹽及水的排出,而當(dāng)cAMP含量降低時(shí)則減弱這種利鈉作用,改變壓力-排鈉曲線,從而影響血壓的調(diào)節(jié)。（3）G蛋白耦聯(lián)受體激酶單核苷酸多態(tài)性（G protein-coupled receptor kinase,GRK4-γ）[15]:動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這種基因的突變可使G蛋白耦聯(lián)受體磷酸化增強(qiáng),活性增加,從而使多巴胺-1型受體與G蛋白酶復(fù)合體不相耦聯(lián),進(jìn)而影響多巴胺能系統(tǒng)對(duì)腎臟的調(diào)節(jié)功能,但此種基因的多態(tài)性在人類還未得到進(jìn)一步的證實(shí)。（4）血清和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)激酶-1（serum and glucocorticoid-regulated kinase-1,SGK1）基因多態(tài)性[15]:該酶可通過醛固酮調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞鈉離子通道的表達(dá)，促進(jìn)鈉的重吸收。有研究已報(bào)道SGK1基因多態(tài)性與血壓調(diào)節(jié)相關(guān)，而且在SGK1基因敲除鼠中發(fā)現(xiàn)[16]，限制鹽攝入時(shí),其降低鈉水排出的能力及降低血壓的能力均減弱。

另外，以往的大量研究也已證實(shí):血管緊張素轉(zhuǎn)化酶基因的插入/缺失突變、血管緊張素M235T、血管緊張素Ⅱ-1型受體A1166C及醛固酮合成酶C334T的基因多態(tài)性,均與腎臟鈉水調(diào)節(jié)及血壓的鹽敏感性有關(guān)[17]。

10 小結(jié)

綜上所述，鈉鹽代謝異常導(dǎo)致高血壓的機(jī)理較為復(fù)雜，不適量的鈉鹽可能通過激活機(jī)體的某一種調(diào)節(jié)血壓的途徑，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體調(diào)節(jié)血壓的整個(gè)網(wǎng)絡(luò)機(jī)制紊亂。據(jù)此，在治療高血壓方面，我們必須查明病因，聯(lián)合用藥。鑒于目前高血壓的發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，我們必須發(fā)揮中藥復(fù)方的優(yōu)勢(shì)。中藥復(fù)方具有多靶點(diǎn)、多途徑、多環(huán)節(jié)的作用，我們?cè)谥嗅t(yī)辨證分型的基礎(chǔ)上對(duì)高血壓進(jìn)行診治，這對(duì)病機(jī)復(fù)雜的疾病較為適合。既然研究證明高鹽和高血壓呈正相關(guān)，長(zhǎng)期高鹽可彰顯腎排鈉遺傳基因缺陷，進(jìn)而形成高血壓，因此，在保證機(jī)體正常生理鹽攝入的情況下，限鹽必須成為預(yù)防和治療高血壓的一項(xiàng)重要措施。

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