張 晨，王笑茹

（1.承德醫(yī)學院，河北承德 067000；2.承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院口腔頜面外科）

目前，有機磷農藥（organophosphorus pesticide,OPs）的應用無論從品種與產量均為各類農藥之首,其短期高劑量作用于人體發(fā)生急性中毒,癥狀明顯,便于救護，而長期低劑量接觸，如生產、使用及食物殘留等所引起的諸多慢性不良影響，由于癥狀隱匿、毒害程度不明確而日益受到人們的重視。有關流行病學調查顯示: 長期低劑量接觸農藥對人體有致神經系統(tǒng)失調、生殖發(fā)育障礙、癌癥發(fā)生等作用,其中惡性腫瘤的發(fā)病率逐年上升與農藥接觸不無關系。以下就長期低劑量接觸OPs與癌癥發(fā)生關系及可能的致癌機制進行闡述。

1 Ops與癌癥發(fā)生的相關性

癌癥是環(huán)境因素與遺傳因素共同作用而導致的一類疾病,但無論哪種因素致癌,遺傳物質受到損傷都是第一步。在各類致癌因素中，化學致癌物與癌癥關系最為密切,化學致癌作用有三個階段：①誘致遺傳學改變包括基因突變、基因擴增、染色體重排等,不可逆地將正常細胞轉變?yōu)槟[癌細胞；②促進已啟動形成的腫瘤細胞分裂生長；③使細胞表現出不可逆的基因組改變（如癌基因抑制物丟失、抑癌基因失活、染色體重排等）,并且在形態(tài)、功能代謝和細胞行為方面逐漸表現出腫瘤特征[1]。農藥為潛在的化學致癌物,但在進入市場前都經過了安全性效應評估，所以，現階段進入市場的農藥都不可能在第一階段發(fā)揮致癌作用,只可能作為一種促進劑致癌[2]。2008年9月24日，美國環(huán)境保護署農藥規(guī)劃辦公室的健康影響部門公布了2008年6月前已進行致癌可能性評估的農藥名單,其中包括多種有機磷農藥,如敵敵畏、馬拉硫磷為“證據提示存在致癌性,但不足以評價人類致癌可能性”，樂果、對硫磷為“可能的人類致癌物”。

在農藥與癌癥的關系研究中,非Hodgkin氏淋巴瘤（NHL）是研究最多的一種,Blair等[3]開展了29項關于農藥和NHL關系的流行病學研究,其中的18項暴露人群（主要是農民）NHL發(fā)生率高于非暴露人群,相對危險度（RR）<2。有報道[4]，NHL、Hodgkin氏淋巴瘤（HL）、復合性骨髓癌、軟組織肉瘤及肺、胃、肝、膀胱癌等腫瘤性疾病的發(fā)生與OPs的職業(yè)性接觸相關。Alavanja等[5]對57284名農藥使用者進行前瞻性流行病學調查發(fā)現,隨毒死蜱和二嗪農長期低劑量有效暴露時間的增加,它們的OR值（相對危險度）也明顯上升,初步認為毒死蜱和二嗪農增加了職業(yè)接觸者患肺癌的危險。來自白血病研究的結果表明[6]：家中殺蟲劑和農藥的頻繁使用可能與兒童白血病發(fā)病率呈強關。Efird等[7]對7個國家的2223例患有腦腫瘤的兒童進行病例-對照研究,結果表明兒童患腦腫瘤與母體接觸農藥之間存在正相關（OR=2.0,95%CI:1.2-3.2）。雖然大部分研究結果顯示長期低劑量接觸OPs會增加暴露人群的腫瘤發(fā)病率,但也有許多研究結果不支持此類觀點。Freeman等[8]通過研究也發(fā)現,包括NHL在內的多數癌癥和二嗪農接觸之間沒有必然聯(lián)系。

2 OPs的致癌作用

2.1 遺傳物質的損傷 Garaj等[9]進行了一項對于農藥混合物職業(yè)暴露而導致基因損害的縱向研究,研究對象同時暴露于相同的農藥復雜混合物中,包括莠去津、甲草胺、氰草津以及馬拉硫磷等。從事農藥生產8個月后第1次采集血樣,離開生產環(huán)境后8個月第2次采樣。第1次采樣結果顯示，暴露者微核及染色體畸變率增加,部分暴露者無著絲點染色體斷片和具有雙著絲點的染色體增加,姐妹染色單體互換頻率及彗星實驗結果均為陽性；第2次采樣與第1次樣本比較,暴露者的染色體畸變、微核率以及彗星實驗結果都有顯著下降,但仍明顯高于對照組。本研究提示了長期低劑量接觸農藥與遺傳物質損傷畸變進而致癌存在相關性，其中染色體畸變分析（CA）、姊妹染色單體交換試驗（SCE）、微核試驗及彗星實驗均為遺傳毒理學試驗。Kourakis等[10]研究表明，長期低劑量職業(yè)OPs暴露可導致血細胞內Howell-Jolly小體顯著增多（P=0.001）,通過血培養(yǎng)進行遺傳學研究顯示:實驗組染色體缺失、斷裂明顯（P=0.004）。周好樂等[11]用兩種有機磷農藥敵敵畏和樂果為研究對象,以小鼠骨髓嗜多染紅細胞（PCE）微核率和染色體畸變細胞率為指標探索了低劑量有機磷農藥導致的遺傳毒性效應,各染毒組微核率和染色體畸變細胞率均顯著高于對照組（P<0.05和P<0.01）。另有研究表明[12]，OPs可促進特定的基因片段表達,這些基因片段正是癌基因和抑癌基因所在的位置所在,從而促進癌癥發(fā)生,如NHL、HL。有報道認為[13]，有機磷農藥敵敵畏是一個烷化劑-甲基化因子,對鳥嘌呤N-7位有烷基化作用,從而發(fā)揮其促癌作用。

2.2 類激素樣作用 人類的內源性激素常常是非遺傳毒性致癌物,為促癌劑,是能引起癌變已啟動的細胞或細胞群增殖的化學物[1]。目前，已經發(fā)現至少有70種化學物質具有環(huán)境激素效應,多種OPs均在此列如甲氧滴滴涕、馬拉硫磷、對硫磷、毒死蜱、樂果等,它們表現出擬天然激素或抗天然激素的作用,干擾人體內激素的生物行為,破壞內環(huán)境的相對穩(wěn)定,最終作為促癌劑引發(fā)腫瘤[14]。Kitamura等[15]發(fā)現，原認為廣譜、安全的倍硫磷具有相似于經典的抗雄激素化合物氟他胺活性大小的抗雄激素作用,雖然其與天然的配體相比較,其激素拮抗劑作用很低,但生物體的綜合反應可能經由特定的機制在特定的時期發(fā)生。另有研究顯示[16]，應用耗盡細胞內雌激素的常規(guī)傳代培養(yǎng)的PEO4細胞,采用流式細胞技術檢測對硫磷對PEO4細胞凋亡的影響，發(fā)現對硫磷可產生雌激素類效應,在較低的濃度下（1×10-6mol/L）下可使PEO4人卵巢癌細胞由靜息狀（G0/G1期）進入活躍的有絲分裂期（s期）,并有抑制該細胞凋亡的作用,這表明對硫磷的擬環(huán)境雌激素作用可促進卵巢癌的發(fā)生。Van等[17]的病例對照研究顯示，農藥的職業(yè)暴露為前列腺癌的可能致癌因素。但也有研究顯示[18],辛硫磷、馬拉硫磷、樂果、久效磷和水胺硫磷在體外均不與大鼠子宮雌激素受體結合,該5種OPs不具有擬雌激素樣作用。因此,OPs是否具擬天然激素或抗天然激素的作用并通過該機制促進癌癥發(fā)生,目前尚待進一步研究。

2.3 免疫系統(tǒng)損傷 免疫系統(tǒng)的功能是保護宿主免受外來生物（如病毒、細菌、真菌）、外來細胞（如癌細胞） 和其他外來物質的損害。免疫系統(tǒng)在癌癥發(fā)生發(fā)展過程中有至關重要的作用,免疫缺陷的患者通常易于罹患感染和腫瘤。至目前為止,已發(fā)現多種OPs影響免疫系統(tǒng)功能如馬拉硫磷、樂果等,尤其對處于食物鏈頂端的高等動物,因有害物質的富集作用,慢性危害更大。Repetto等[19]對農藥與免疫系統(tǒng)的綜合報道中有動物實驗發(fā)現,對硫磷能抑制實驗動物T細胞增殖,阻滯體液和細胞免疫反應；OPs雜質DOS-TMP能抑制抗體形成,抑制T細胞增殖與分化；馬拉硫磷可致免疫功能失調,影響非特異性免疫功能；OPs還能凝固免疫細胞活動所必需的酶,從而抑制免疫細胞的活力。闞秀榮等[20]對100名OPs生產工人及50名不接觸任何毒物的健康者進行血清免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）含量測定、轉化淋巴細胞3H-TdR（H-胸腺嘧啶核苷）參入測定3H的活度,計算出百分參入率及刺激指數，結果顯示,接觸組IgG、IgA與對照組相比明顯降低（P<0.05）,IgM差別不顯著；接觸組百分參入率、刺激指數顯著低于對照組（P<0.01）,故長期接觸OPs的生產工人體液免疫和細胞免疫水平降低。免疫系統(tǒng)的損傷,進一步證明了OPs可能的致癌作用。

3 結語

長期低劑量接觸OPs對人類致癌作用至今仍存在爭議,對此雖有部分流行病學調查支持致癌結論,但此類研究存在諸多混雜因素,其結論缺乏準確性；低劑量接觸的動物實驗在劑量、環(huán)境等因素上與人類仍有較大區(qū)別,結論推及人類時有一定困難。故OPs低劑量致癌作用及具體的致癌過程仍需進一步研究。

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