氯胺酮和嗎啡硬膜外超前鎮(zhèn)痛效果的臨床對(duì)比研究

劉英偉

氯胺酮和嗎啡硬膜外超前鎮(zhèn)痛效果的臨床對(duì)比研究

劉英偉

目的觀察比較氯胺酮、嗎啡超前鎮(zhèn)痛對(duì)全子宮切除手術(shù)患者圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)及術(shù)后疼痛的影響。方法選擇45例硬膜外麻醉下行全子宮切除術(shù)的患者，隨機(jī)分為三組，C、K、M組硬膜外腔分別注入2%利多卡因5 ml、2%利多卡因5 ml+氯胺酮30 mg、2%利多卡因5 ml+嗎啡1 mg。術(shù)畢自控硬腺外鎮(zhèn)痛(PCEA)，藥物為0.2%羅哌卡因5 ml/h。分別于術(shù)前、術(shù)后第1、2天晨抽取靜脈血，用高效液相色譜法測(cè)定血漿去甲腎上腺素(NE)、腎上腺素(E)。記錄術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)的疼痛視覺模擬(VAS)評(píng)分、首次按壓止泵的時(shí)間、按壓次數(shù)以及術(shù)后惡心、嘔吐和皮膚瘙癢的發(fā)生率。結(jié)果K、M兩組PCEA泵首次按壓時(shí)間明顯延長(zhǎng)，按壓次數(shù)、止痛劑總消耗量明顯減少;M組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于C、K組。三組患者的NE、E、在術(shù)畢第1天顯著高于術(shù)前(P＜0.05)，術(shù)后第1、2天時(shí)K、M組NE、E顯著低于對(duì)照組(P＜0.01)，K、M兩組間無差異。結(jié)論小劑量氯胺酮、嗎啡硬膜外腔超前鎮(zhèn)痛能減輕全子宮切除手術(shù)后兒茶酚胺的增高反應(yīng)，提高患者自控鎮(zhèn)痛效果，氯胺酮沒有阿片類藥物的不良反應(yīng)，用于超前鎮(zhèn)痛優(yōu)于嗎啡。

氯胺酮;嗎啡;超前鎮(zhèn)痛;硬膜外

超前鎮(zhèn)痛(pre-emptive analgesia)就是在手術(shù)前應(yīng)用藥物阻止中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏化及傷害性感受的傳入，使術(shù)后疼痛減輕、鎮(zhèn)痛時(shí)間延長(zhǎng)和減少鎮(zhèn)痛藥物的需求量。最近有關(guān)術(shù)前應(yīng)用局部神經(jīng)阻滯、脊髓阻滯或靜脈給予阿片類藥物和NMDA(N-甲基-D-天門冬氨酸受體)拮抗劑減輕術(shù)后疼痛的研究已取得一些進(jìn)展［1、2、3］。氯胺酮是可用于臨床的 NMDA 受體拮抗劑，其在疼痛治療中的作用越來越受到重視。嗎啡屬阿片類麻醉性鎮(zhèn)痛藥，為μ受體激動(dòng)劑，可選擇性地作用于脊髓傳導(dǎo)疼痛的特殊受體而獲得明顯鎮(zhèn)痛效果，但可引起惡心嘔吐、皮膚瘙癢和尿潴留等不良反應(yīng)，個(gè)別患者有發(fā)生遲緩性呼吸中樞抑制的危險(xiǎn)。本研究旨在觀察比較氯胺酮、嗎啡超前鎮(zhèn)痛對(duì)全子宮切除手術(shù)患者圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)及術(shù)后疼痛的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇45例自愿參加研究擬行全子宮切除術(shù)的患者，ASAⅠ～Ⅱ級(jí)，采用隨機(jī)化分組表的自然數(shù)隨機(jī)排列方式，將患者分為C組(對(duì)照組)、K組(氯胺酮組)和M組(嗎啡組)，每組各15例。各組病例在年齡、體重及手術(shù)時(shí)間等方面無顯著差異(P＞0.05)。有下列情況的患者不能入選:有硬膜外阻滯禁忌證、神經(jīng)或凝血功能異常、止痛藥/麻醉品成癮或過敏、在手術(shù)前有慢性痛疼病史或接受止痛藥物治療、有重要器管功能障礙的患者。ASA在Ⅲ級(jí)以上者。

1.2 麻醉方法 術(shù)前用藥為咪達(dá)唑侖3 mg、東茛菪堿0.3 mg。所有患者采用硬膜外麻醉，左側(cè)臥位下L2-3穿刺向頭端置管，C、K、M組硬膜外分別注入2%利多卡因5 ml、2%利多卡因5 ml+氯胺酮30 mg、2%利多卡因5 ml+嗎啡1 mg。觀察10 min無脊麻征象后注入全量局麻藥(1%羅哌卡因15 ml)，阻滯平面T6↓。麻醉中監(jiān)測(cè)中心靜脈壓、橈動(dòng)脈壓、尿量和ECG。兩組患者均給鼻導(dǎo)管吸氧，流量2～3L/min。術(shù)畢自控硬膜外鎮(zhèn)痛(PCEA)，藥物為0.2%羅哌卡因5 ml/h。

1.3 觀察指標(biāo) 分別于術(shù)后2、4、8、12、24和48 h觀察記錄視覺模擬評(píng)分(VAS):采用VAS評(píng)價(jià)疼痛強(qiáng)度，患者根據(jù)自己感覺的疼痛程度，移動(dòng)標(biāo)尺(0～100 mm)。VAS=40是一個(gè)臨界痛疼指標(biāo)，0～39，為輕微痛疼，40～69為中度痛疼，70～100為嚴(yán)重痛疼［4，5］。記錄患者首次按壓止痛泵的時(shí)間，有效按壓次數(shù)及術(shù)后惡心、嘔吐和皮膚瘙癢的發(fā)生率。分別于術(shù)前、術(shù)后第1、2天晨抽取空腹肘部靜脈血4 ml，裝入肝素抗凝試管，半小時(shí)內(nèi)離心分離血漿，-20℃保存，用高效液相色譜法測(cè)定血漿去甲腎上腺素(NE)、腎上腺素(E)。主管麻醉醫(yī)生不知道患者的分組情況，術(shù)畢即開始PCEA，鎖定時(shí)間15 min。三組患者均硬膜外輸注0.2%羅哌卡因5 ml/h，VAS超過30分采取止痛措施［6］，靜脈注射度冷丁25～50 mg/次，術(shù)后48 h停止PCEA。

2 結(jié)果

C、K、M 三組患者平均年齡為(46.24±8.72)、(45.73±7.54)和(44.86±8.37)歲;平均體重為(59.88±6.71)、(60.33±5.77)和(61.20±6.25)kg;手術(shù)中局麻藥用量為(23.61±8.70)、(25.43±7.45)和(24.92±8.82)ml;手術(shù)時(shí)間為(75.66±27.93)、(78.67±25.80)和(74.19±23.33)min。三組患者在年齡、體重、術(shù)中局麻藥用量及手術(shù)時(shí)間上差異無顯著性(P＞0.05)。

三組患者術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分比較差異無顯著性(P＞0.05)，見表1。三組患者止痛泵首次按壓時(shí)間分三別為(167.80±45.32)、(248.92±76.53)和(250.66±84.25)min，K、M組與C組比較差異有顯著性(P＜0.05)。K、M組術(shù)后2 d內(nèi)有效按壓次數(shù)分別為(4.14±0.90)和(4.53±1.01)次，與C組(10.30±2.58)次比較均明顯減少(P＜0.01)。K、M組術(shù)后2天內(nèi)杜冷丁用量分別為(13.89±8.27)和(14.47±9.22)mg較C組(25.67±11.14)mg均明顯減少，差異有顯著性(P＜0.01)。上述3項(xiàng)K、M組間無顯著差異(P＞0.05)。C、K、M三組患者術(shù)后惡心、嘔吐和瘙癢發(fā)生率分別為36.7%、11.3%、0%;33.8%、10.2%、0%和47.3%、22.5%、13.3%，M組明顯高于另外二組，差異有顯著性(P＜0.01)，三組均未發(fā)生尿潴留及呼吸抑制。

三組患者的NE、AD、在術(shù)畢第1天顯著高于術(shù)前(P＜0.01)，術(shù)后第1、2天時(shí)K、M組NE、E顯著低于對(duì)照組(P＜0.01)，K、M 兩組間無差異，見表2。

表1 術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分情況(n=15，±s)

表1 術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分情況(n=15，±s)

0 18.54 ±10.51 13.75 ±8.86 K組 17.65 ±8.64 23.97 ±6.85 22.58 ±6.07 30.80 ±7.61 19.11 ±8.21 12.32 ±9.05 M組 18.46 ±7.03 22.85 ±6.44 23.71 ±6.40 32.69 ±7.2 2 h 4 h 8 h 12 h 24 h 48 h C組 17.13 ±7.42 23.17 ±7.83 23.88 ±7.43 31.56 ±9.7 8 18.23 ±9.94 11.79 ±8.80

表2 三組患者血漿兒茶酚水平的變化(n=15，±s)

表2 三組患者血漿兒茶酚水平的變化(n=15，±s)

注:※P＜0.01 vs K、M組;★P＜0.05，★★P＜0.01 vs術(shù)前

E(pg/ml)NE(pg/ml)術(shù)前 術(shù)后1天 術(shù)后2天 術(shù)前 術(shù)后1天 術(shù)后2天C組 101.6±21.31 127.25±26.37★★※118.00±27.64★※528.18±38.45 656.14±34.38★★※615.71±29.93★★※K組 103.2±22.77 117.75±15.28★107.68±26.75 520.18±52.55 609.12±38.22★★540.51±49.30 M組 100.5±20.76 111.90±1872★106.90±18.60 515.34±32.86 615.80±29.61★★535.35±50.10

3 討論

NMDA受體是谷氨酸受體的一個(gè)亞型，是一種與離子通道相結(jié)合的具有興奮性特征的受體，廣泛存在于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)。NMDA主要介導(dǎo)中樞神經(jīng)元之間的興奮性突觸傳遞，激活興奮性突觸后電流，與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和突觸形成密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)［7］，NMDA受體與傷害感受的調(diào)節(jié)、“上發(fā)條現(xiàn)象”(wind-up-like-pain)、原發(fā)或繼發(fā)的痛覺過敏及神經(jīng)元的可塑性有密切關(guān)系。氯胺酮為非競(jìng)爭(zhēng)性的NMDA受體拮抗劑，通過結(jié)合于受體門控通道的苯環(huán)己哌啶位點(diǎn)發(fā)揮拮抗NMDA受體的作用，對(duì)NMDA受體的阻滯有時(shí)間和刺激頻度依賴性。氯胺酮的鎮(zhèn)痛、麻醉作用與NMDA受體上氯胺酮的原發(fā)作用位點(diǎn)被阻滯有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，硬膜外腔注入小劑量的氯胺(30 mg)能起到明顯的超前鎮(zhèn)痛作用，其效果與1 mg的嗎啡相似，且沒有嗎啡的不良反應(yīng)。也沒有發(fā)現(xiàn)氯胺酮的分泌物增多、惡心、嘔吐、知覺、認(rèn)知和記憶等不良反應(yīng)，可能與使用劑量較小有關(guān)。目前亞麻醉劑量的氯胺酮已經(jīng)廣泛用于臨床的聯(lián)合用藥中。關(guān)于氯胺酮與其他藥物之間相互作用及臨床聯(lián)合應(yīng)用時(shí)的最佳配伍劑量還有待進(jìn)一步深入研究。

椎管內(nèi)嗎啡鎮(zhèn)痛的機(jī)理是作用于脊髓灰質(zhì)背角的阿片受體，鎮(zhèn)痛效果的決定因素是腦脊液中嗎啡的濃度［8］。多數(shù)研究認(rèn)為［9、10］:硬膜外腔嗎啡劑量增加可以增加鎮(zhèn)痛效果。但是劑量增加超過1 mg時(shí)呼吸抑制的發(fā)生率明顯增加，嗎啡的不良反應(yīng)尤其呼吸抑制在劑量達(dá)2.5 mg時(shí)更加明顯。因此，選擇理想的嗎啡劑量時(shí)應(yīng)在1mg以下。Jacobson［11］等認(rèn)為呼吸抑制發(fā)生高峰在注射過嗎啡后的5～10 h。在我們的研究中沒有發(fā)現(xiàn)呼吸抑制，但是皮膚瘙癢、惡心嘔吐的發(fā)生率較高。因此，應(yīng)使用止吐劑加以預(yù)防，此外還必須加強(qiáng)呼吸監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)呼吸抑制防止意外發(fā)生。阿片類藥物重復(fù)或連續(xù)給藥后會(huì)引起耐受和遲發(fā)痛覺過敏，值得注意的是即使單次給藥也會(huì)提高基礎(chǔ)的痛覺敏感性，因此，通過增加劑量提高鎮(zhèn)痛的方法不可取，阿片類藥物可以激活NMDA受體而產(chǎn)生耐受。氯胺酮不但可以防止阿片類藥物導(dǎo)致的耐受，而且還可以阻止痛覺過敏的發(fā)生，增強(qiáng)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果，因此氯胺酮與阿片類藥物聯(lián)合應(yīng)用值得臨床進(jìn)一步的研究探討。

手術(shù)創(chuàng)傷和術(shù)后疼痛導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)明顯的應(yīng)激反應(yīng)，是機(jī)體受到刺激時(shí)通過下丘腦－垂體－腎上腺皮質(zhì)軸和交感－腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)分泌ACTH、兒茶酚胺、皮質(zhì)醇、泌乳素等激素，對(duì)機(jī)體進(jìn)行自身調(diào)節(jié)，是機(jī)體內(nèi)環(huán)境維持穩(wěn)定平衡的一系列神經(jīng)體液調(diào)節(jié)活動(dòng)。手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)在術(shù)后達(dá)到高峰，血漿E和NE水平顯著增高，長(zhǎng)時(shí)間過度應(yīng)激可導(dǎo)致血液動(dòng)力學(xué)、代謝、免疫及凝血等許多方面的不利改變。硬膜外麻醉和術(shù)后鎮(zhèn)痛在一定程度上抑制術(shù)后兒茶酚胺和皮質(zhì)醇的增高反應(yīng)，由于參與應(yīng)激反應(yīng)的介質(zhì)均為強(qiáng)效免疫抑制物，所以硬膜外麻醉和鎮(zhèn)痛能保護(hù)細(xì)胞和體液免疫功能。本研究結(jié)果顯示，單純硬膜外自控鎮(zhèn)痛不能充分抑制盆腔手術(shù)后的兒茶酚胺增高反應(yīng)?？赡芘c硬膜外麻醉、鎮(zhèn)痛時(shí)軀體和內(nèi)臟神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯不完全有關(guān)。而聯(lián)合應(yīng)用氯胺酮、嗎啡超前鎮(zhèn)痛能夠抑制手術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)強(qiáng)度和縮短反應(yīng)的時(shí)程，雖疼痛評(píng)分在術(shù)后鎮(zhèn)痛各組間差異無顯著性，但氯胺酮、嗎啡超前鎮(zhèn)痛能減少止痛劑的消耗量和延長(zhǎng)術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)間，尤其是氯胺酮能降低鎮(zhèn)痛不良反應(yīng)，為圍手術(shù)期多模式鎮(zhèn)痛提供新的有效途徑。

結(jié)論:小劑量氯胺酮、嗎啡硬膜外腔超前鎮(zhèn)痛能減輕全子宮切除手術(shù)后兒茶酚胺的增高反應(yīng)，提高患者自控鎮(zhèn)痛效果，氯胺酮沒有阿片類藥物的不良反應(yīng)，用于超前鎮(zhèn)痛優(yōu)于嗎啡。此外，氯胺酮與阿片類藥物聯(lián)合應(yīng)用值得臨床進(jìn)一步的研究探討。

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A comparison of ketamine and morphine for Pre-emptive analgesia effects and stress response after hysterectomy

LIU Ying-wei.Maternal and Child Health Hospital of Zhuhai;Zhuhai 519000，China

Objective This randomized double-blind study compared the efficacy and side-effect profile of ketamine and morphine for Pre-emptive analgesia in 45 patients undergoing hysterectomy.Methods

Forty-five patients with hysteromyoma undergone hysteromyomectomy were randomly assigned to three groups(n=15，each group):group C，control group without pre-emptive analgesia;group K ，30 mg ketamine was administrated into epidural analgesia before operation;group M，1 mg morphine was administrated into epidural analgesia before operation.Postoperative analgesia was achieved in three groups by patient-controlled epidural analgesia(PCEA)with ropivacaine 0.2%.The VAS and first PCEA trigger time(min)，analgetic consumption(mg)and the number of PCEA successful triggers，analgesic-related adverse effects were observed.The changes of epinephrine(E)，norepinephrine(N E)in plasma were detected.ResultsThe VAS were not significantly different between group C，K and M.The first PCEA trigger times of group K and M were longer than that of group C.The number of PCEA successful triggers and analgetic consumptions two days after operation in group K and M were significantly less than those in group C;the levels of E and NE in plasma were increased in group K and M one day after operation and in groupC during 48 hours after operation(P＜0.05)，but the degree in group K and M was lower than that in group C two days after operation(P＜0.01).The levels of E and NE were not significantly different between group K and M.ConclusionThe pre-emptive analgesia of ketamine or morphine can decrease analgetic consumption and stress response time.There were not any morphinerelated adverse effects in group K.And the efficacy of ketamine for Pre-emptive analgesia was better than morphine.

Ketamine;Morphine;Pre-emptive analgesia;Epidural

519000 珠海市婦幼保健院