徐澄澄 付向?qū)?/p>

普胸外科疾病中肺癌占肺部疾病的一大部分，目前在全世界范圍內(nèi)所有惡性腫瘤中，肺癌的死亡率也是最高。150多年前就有人提出惡性腫瘤和凝血狀態(tài)有密切的關(guān)系[1]，但對于肺癌患者手術(shù)前后凝血功能狀態(tài)及變化的臨床綜合研究卻很少。本研究采用前瞻性對照研究方法，對35例肺癌和39例肺良性疾病患者手術(shù)前后凝血酶原時(shí)間（prothrombin time, PT）、活化的部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time, APTT）、血小板計(jì)數(shù)（platelet count, PLT）、D二聚體（D-dimer, D-D）及纖維蛋白原（fibrinogen, Fib）進(jìn)行對比研究，從而了解凝血功能的變化及術(shù)后肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism, PTE）及靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism, VTE）的發(fā)生情況。

1 材料與方法

1.1 研究對象 入選對象為2009年3月-2009年7月在我院普胸外科接受肺部手術(shù)的患者。術(shù)后有明確病理診斷并根據(jù)病檢分為肺癌組和肺良性疾病組。入選標(biāo)準(zhǔn)：患者無嚴(yán)重心肝腎胰腺疾患或造血功能障礙、出血傾向及出血性疾病；無血管栓塞、動(dòng)脈硬化、高血脂、冠心病等導(dǎo)致血栓形成的高危因素；術(shù)前1個(gè)月內(nèi)未服用過抗凝藥物；術(shù)后留院治療1周以上；肺癌患者能按國際TNM（1997年版）進(jìn)行分期。術(shù)后1周內(nèi)使用影響凝血功能藥物患者不能入組。研究結(jié)束時(shí)肺癌組35例，男性23例，女性12例；年齡46歲-72歲，平均年齡56.5歲；手術(shù)時(shí)間（262.42±72.7） min；肺良性疾病組39例，男性23例，女性16例；年齡35歲-76歲，平均年齡54.5歲；手術(shù)時(shí)間（254.2±74.1） min。在肺癌組中，鱗癌18例，腺癌14例，其它類型3例；有無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分別為16例和19例；TNM分期I-II期為15例，III-IV期20例。兩組患者性別、年齡和手術(shù)時(shí)間等無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.2 研究方法和觀察指標(biāo) 采集術(shù)前及術(shù)后第1天、第3天、第5天、第7天清晨空腹靜脈血。采用ACL TOP全自動(dòng)血凝儀及配套試劑檢測：PT正常值9 s-12 s；APTT正常值28 s-41 s；Fib正常值2.00 g/L-4.40 g/L；采用ELISA法檢測D-D正常值＜500 ng/mL；采用雅培全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀及配套試劑檢測PLT正常值100×109/L-300×109/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)都為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)量數(shù)據(jù)用Mean±SD進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)描述，采用均數(shù)t檢驗(yàn)和方差分析（ANOVA）比較兩組組內(nèi)、組間的差別。計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)采用頻數(shù)（構(gòu)成比）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，采用χ2檢驗(yàn)比較兩組差別。

2 結(jié)果

2.1 肺癌患者術(shù)前凝血功能的臨床意義 肺癌類型中腺癌患者術(shù)前Fib均值高于正常值和鱗癌患者，術(shù)前兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而其它值組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

術(shù)前凝血功能在肺癌是否區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及分期間比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表1）。

2.2 術(shù)前、術(shù)后凝血功能的變化 術(shù)前肺癌組較肺良性疾病組患者的Fib升高并高于正常值，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而PT、APTT、D-D及PLT的平均值均在正常值范圍之內(nèi)，術(shù)前兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

肺癌組患者出現(xiàn)PT在術(shù)后第1天-第7天延長，APTT在術(shù)后第3天-第7天縮短， Fib在術(shù)后第3天-第7天升高，D-D在術(shù)后第1天-第7天升高，PLT在術(shù)后第1天、第3天較術(shù)前呈降低趨勢，而術(shù)后第5天、第7天有升高趨勢，與術(shù)前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

術(shù)后肺癌組較肺良性疾病組患者術(shù)后第7天PT、D-D升高，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

2.3 術(shù)后VTE的發(fā)生 肺癌組中1例患者術(shù)后第5天出現(xiàn)PTE（2.86%），治療后好轉(zhuǎn)。肺良性疾病組未出現(xiàn)VTE。

表 1 術(shù)前凝血指標(biāo)與肺癌類型、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肺癌分期的關(guān)系Tab 1 Relationship between preoperative haemotasis parameters and histology type, lymphonode metastasis, TMN stage of lung cancer

表 2 兩組患者術(shù)前術(shù)后凝血指標(biāo)的變化Tab 2 The changes of perioperative haemotasis parameters in two groups

3 討論

3.1 肺癌患者術(shù)前凝血功能的異常的意義 大約有50%腫瘤患者及90%的腫瘤轉(zhuǎn)移患者有凝血功能的異常，繼而出現(xiàn)VTE可能。國外報(bào)道肺癌患者VTE的發(fā)生率有4%-10%[1]。多方面因素可引起凝血功能的異常：腫瘤直接可通過釋放組織因子或腫瘤促凝血素（cancer procoagulant）[2,3]；腫瘤間接作用通過產(chǎn)生細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（interleukin -1, IL-1）和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）等或改變血管內(nèi)皮細(xì)胞特性激活血小板；腫瘤生長及轉(zhuǎn)移的微環(huán)境等[4]。我們發(fā)現(xiàn)肺癌患者無論有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或早晚期術(shù)前Fib都高于正常值，且比良性疾病組升高（P＜0.05），特別是與鱗癌患者相比，腺癌患者的Fib升高（P＜0.05），腺癌患者可能通過多途徑促進(jìn)Fib升高抑制Fib降解而影響凝血系統(tǒng)，使機(jī)體處于高凝狀態(tài)，有發(fā)生VTE的危險(xiǎn)。這也支持Chew等[5]和Blom等[6]報(bào)道的非小細(xì)胞肺癌中腺癌VTE發(fā)生率為鱗癌2倍-3倍結(jié)果。而其它凝血功能指標(biāo)如PT、APTT、D-D和PLT等在肺癌類型、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或腫瘤早晚期方面未見明顯的差別，國內(nèi)這方面已有研究[7,8]，但因樣本量較小，結(jié)論仍有所爭議，有待于多中心大樣本的進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.2 肺癌患者術(shù)后凝血功能的改變 血液凝固由凝血因子參與、復(fù)雜的蛋白質(zhì)酶解過程，主要通過外源性和內(nèi)源性兩條途徑。APTT、PT主要反映內(nèi)、外源凝血系統(tǒng)各凝血因子的含量與活性。術(shù)后肺癌組患者術(shù)后PT延長，凝血因子消耗，APTT縮短，高凝狀態(tài)（P＜0.05）。內(nèi)源途徑是血液和帶負(fù)電荷的異物表面接觸啟動(dòng)，外源的始動(dòng)凝血的組織因子（tissue factor, TF）來自組織，其機(jī)制可能為胸外科手術(shù)本身及術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)使廣泛的血管內(nèi)皮損傷暴露和產(chǎn)生大量TF及異物；血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞等又受到炎癥和TNF-α、IL-1β等細(xì)胞因子的作用表達(dá)大量TF[2,9,10]，激活相關(guān)凝血因子形成復(fù)合物再激活凝血酶原為凝血酶，使纖維蛋白原分解成單體，形成不溶于水的交聯(lián)纖維蛋白多聚體，轉(zhuǎn)化為血栓前狀態(tài)，繼而形成血栓。

纖溶系統(tǒng)的亢進(jìn)也是高凝狀態(tài)的重要的反應(yīng)。Fib和D-D是反映體內(nèi)存在纖溶亢進(jìn)及高凝狀態(tài)的較為特異性的指標(biāo)。Fib由肝臟產(chǎn)生，是血漿中含量最高的凝血蛋白，被激活后轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白多聚體，具有極強(qiáng)的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)功能，交聯(lián)各種血細(xì)胞形成血凝塊，又可與血小板膜表面糖蛋白結(jié)合而介導(dǎo)血小板活化反應(yīng)。D-D是交聯(lián)的纖維蛋白在纖溶酶作用下裂解產(chǎn)生的一種特異性的代謝產(chǎn)物，其存在能夠表明體內(nèi)有纖維蛋白形成和溶解，即血栓形成和溶解。我們研究發(fā)現(xiàn)肺癌組患者術(shù)后Fib和D-D都有升高，且持續(xù)至術(shù)后1周（P＜0.05），表明術(shù)后機(jī)體存在纖溶亢進(jìn)和高血凝狀態(tài)，持續(xù)時(shí)間長。主要機(jī)制可能為：胸外科手術(shù)及術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)激活凝血系統(tǒng)，形成大量血栓，在這過程中機(jī)體必然產(chǎn)生大量Fib，而血栓的纖溶亢進(jìn)過程會(huì)產(chǎn)生D-D；炎癥和腫瘤等因素可激活內(nèi)皮細(xì)胞和血小板產(chǎn)生纖溶抑制劑，蛋白酶C抑制物、蛋白酶連接抑制素（PNI）和富組氨酸糖蛋白（HRG）等，以抑制 Fib的降解[11]。

PLT是骨髓成熟的巨核細(xì)胞胞漿裂解脫落的活性胞質(zhì)小塊，具有粘附、聚集和釋放的功能，直接參與血栓形成并在血栓形成過程中起關(guān)鍵性作用。我們研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者術(shù)后第1天-第3天 PLT水平呈下降趨勢，可能與術(shù)中出血、術(shù)后滲出導(dǎo)致PLT的消耗以及前期輸液量較多引起稀釋性 PLT減少有關(guān)，但PLT消耗和產(chǎn)生活化是一個(gè)動(dòng)態(tài)并此消彼長的過程，術(shù)后第5天-第7天由于出血、滲出及輸液量的減少，PLT水平呈升高過程（P＜0.05），參與凝血功能紊亂的形成。PLT可通過術(shù)后炎癥反應(yīng)細(xì)胞間的直接作用或二磷酸腺苷、凝血酶、蛋白酶類和白介素等各種釋放因子介導(dǎo)激活產(chǎn)生，而激活的PLT有更強(qiáng)的粘附、聚集性和其他細(xì)胞如白細(xì)胞、血管內(nèi)皮和腫瘤細(xì)胞作用性[12]，使血液凝固性大大增強(qiáng)，機(jī)體處于高凝狀態(tài)，導(dǎo)致微小血栓或血栓性疾病的發(fā)生率增加。

3.3 行抗凝治療措施的必要性 通過上述討論，肺癌患者因腫瘤因素和緊張、焦慮等精神因素加之手術(shù)的創(chuàng)傷、疼痛等多種原因可使圍手術(shù)期機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，可引起凝血途徑、纖溶系統(tǒng)和血小板功能的改變，表現(xiàn)為凝血功能的紊亂，纖維蛋白溶解亢進(jìn)，血小板粘附性及聚集性增高，機(jī)體處于高血凝狀態(tài)且持續(xù)時(shí)間術(shù)后1周以上。高凝狀態(tài)是靜脈血栓的形成主要因素之一[13]。胸外科術(shù)后患者VTE多發(fā)生于術(shù)后第3天-第7天，發(fā)生率為7.4%-26%，PTE發(fā)生率為5%-6%[14]，可導(dǎo)致預(yù)后不良。我們研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者術(shù)前術(shù)后都出現(xiàn)高凝狀態(tài)，術(shù)后第7天肺癌組較肺良性疾病組患者部分凝血指標(biāo)如PT、D-D仍升高（P＜0.05），并在術(shù)后第5天肺癌組患者中出現(xiàn)1例PTE，因此對肺癌患者根據(jù)臨床檢驗(yàn)指標(biāo)圍手術(shù)期行抗凝干預(yù)措施如藥物或護(hù)理運(yùn)動(dòng)等有一定必要性。同時(shí)國外研究表明腫瘤患者抗腫瘤結(jié)合長期的抗凝治療，如LMWH，可以有效延長患者的生存期[15]，術(shù)后預(yù)防VTE的發(fā)生也優(yōu)于短期的藥物應(yīng)用[16,17]。但在國內(nèi)肺癌術(shù)后長期使用抗凝藥物還缺乏經(jīng)驗(yàn)，安全性和療效還有待于進(jìn)一步的評價(jià)。