胰島素對2型糖尿病患者胰島A細(xì)胞分泌功能的影響

孫曄子 王粹芳 崔世維

1 江蘇省張家港市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科（215600）

2 江蘇省南通大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科（226001）

當(dāng)前對于2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制，被普遍接受的觀點(diǎn)是由于胰島素抵抗引起的相對胰島素不足致代償性高胰島素血癥和B細(xì)胞失代償后的絕對胰島素不足。但隨著研究的深入，胰高血糖素在2型糖尿病發(fā)展過程中的作用正被逐步認(rèn)知，Unger等提出的“二元論”也被大家所接受。但對于如何糾正高胰高血糖素血癥，目前報(bào)道不多。本研究通過檢測不同程度的2型糖尿病患者血胰高血糖素水平，并予以人胰島素治療，檢測治療后胰高血糖素的血漿濃度的變化，旨在探討胰島素治療對A細(xì)胞分泌的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2006年4月至12月在南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院住院的2型糖尿病患者44名，男23名，女21名，均符合1999年WHO關(guān)于T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡37～70歲。排除肝硬化、急性心肌梗死、感染性疾病、燒傷、休克、胰高血糖素瘤、急慢性胰腺炎、肢端肥大癥、嗜鉻細(xì)胞、庫欣綜合征、腎功能不全等疾?。粺o急性并發(fā)癥，入院前未經(jīng)胰島素替代治療。分組方法：糖尿病組按治療前空腹C肽水平分成3組，D1組（20例）空腹C肽低于0.48μg/L、D2組（18例）空腹C肽水平在0.48～3.83μg/L、D3組（6例）空腹C肽水平高于3.83μg/L。選取體檢中心健康體檢者15名為健康對照組。其中男8名，女7名，

年齡35～68歲。其空腹血糖、尿常規(guī)、肝、腎功能均正常，詢問病史排除心、腦、肝、腎、內(nèi)分泌疾病、風(fēng)濕性疾病、腫瘤、感染及原發(fā)性血管疾病。

1.2 方法

1.2.1 指標(biāo)測定方法

空腹血糖：空腹8h后取靜脈血清，采用葡萄糖氧化酶法，全自動(dòng)生化分析儀（葡萄糖測定試劑盒由上海名典生物工程有限公司提供）測定空腹血糖。胰島素及C肽：空腹8h后取靜脈血清，采用化學(xué)發(fā)光法（胰島素定量測定試劑盒和C肽定量測定試劑盒由北京源德生物醫(yī)學(xué)工程用限公司提供）測定血清胰島素和C肽水平。胰高血糖素：空腹8h后取靜脈血漿2.0mL后立即加入預(yù)先400.0U/mL的肝素和10000.0U/mL抑肽酶處理的玻璃試管中，以3000.0r/min的速度離心5min后取上清液，采用胰高血糖素放射免疫分析藥盒（北京克美東雅生物技術(shù)有限公司提供）運(yùn)用γ放射免疫計(jì)數(shù)器（西安262廠FJ2003/50A）測定胰高血糖素水平；糖尿病組在胰島素治療后4周后停藥1d復(fù)查以上指標(biāo)，并求得各數(shù)據(jù)的變化率。

1.2.2 治療方法

糖尿病組只給予預(yù)混人胰島素諾和靈30R（諾和諾德公司提供）治療，根據(jù)血糖水平調(diào)節(jié)胰島素用量，經(jīng)治療后空腹血糖控制在9.0mmol/L以下，餐后2h血糖控制在11.1mmol/L以下。使用4周后停藥24h后復(fù)查上述指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，統(tǒng)計(jì)采用Stata7.0軟件進(jìn)行分析。所有的計(jì)量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。各均數(shù)比較采用單因素方差分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)以P＜0.05為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

在糖尿病各組胰高血糖素水平均顯著高于正常組（P＜0.05）。同時(shí)，對糖尿病各組間治療前的各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行對比，D2組的胰高血糖素明顯高于其他兩組（P＜0.01），D1組又顯著高于D3組（P＜0.05）。治療后3組的胰高血糖素水平都有下降，但3組間差異不明顯，P值均＞0.05，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。糖尿病3組的治療后胰高血糖素水平雖高于對照組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P值均＞0.05，見表1。是：①胰島素替代治療后血漿胰島素濃度的提高也引起胰島內(nèi)環(huán)境內(nèi)胰島素水平的升高，外源性胰島素直接抑制A細(xì)胞的分泌。②胰島素替代治療后B細(xì)胞的負(fù)擔(dān)減輕，B細(xì)胞得以休息，其功能逐步恢復(fù)，分泌的內(nèi)源性胰島素增加，胰島內(nèi)環(huán)境中的內(nèi)源性胰島素水平升高，抑制了胰高血糖素的分泌。③“糖毒性”的解除減輕了血糖對A細(xì)胞的刺激，A細(xì)胞分泌胰高血糖素下降。④朱禧星[3]發(fā)現(xiàn)在缺乏胰島素時(shí)，A細(xì)胞不再受葡萄糖的影響，隨著胰島素的補(bǔ)充和B細(xì)胞功能的恢復(fù)，胰島內(nèi)環(huán)境中胰島素濃度上升，B細(xì)胞對A細(xì)胞分泌的抑制加強(qiáng)，已經(jīng)證實(shí)胰島素通過IRS-1、PI3-K途徑抑制A細(xì)胞的胰高糖素的基因表達(dá)和釋放[4,5]。刺激A細(xì)胞上的K+敏感的ATP通道開放而完成的[5]。⑤在胰島內(nèi)旁分泌作用中，B細(xì)胞可能分泌某些因子來抑制A細(xì)胞的分泌，隨著B細(xì)胞功能的恢復(fù)，這些因子分泌增加，如Amylin或其類似物[6]，加強(qiáng)了對胰高血糖素分泌的抑制。具體的機(jī)制尚需進(jìn)一步的研究來證實(shí)。

但在我們的試驗(yàn)中也可以看到，在D2組中隨著胰高血糖素血濃度的下降，血胰島素、C肽濃度非但沒有達(dá)到正常對照組水平，反而高于正常對照組水平，D3組中血胰島素、C肽濃度雖有輕度的下降，也仍未降至正常對照組水平，這說明了外源性胰島素治療雖然可以改善

表1 治療前后各組的臨床指標(biāo)和實(shí)驗(yàn)指數(shù)（±s）

表1 治療前后各組的臨床指標(biāo)和實(shí)驗(yàn)指數(shù)（±s）

與治療前相比較，*表示P＜0.05，**表示P＜0.01

在D1組中血胰高血糖素水平下降了14%，P值為0.032，在D2組中血胰高血糖素水平下降了35%，P值＜0.01；而在D3組中，胰高血糖素變化不明顯，下降了0.42%，P值為0.81，見表2。

表2 糖尿病各組治療前后變化率（%）

3 討 論

Unger等所提出的“二元論”，即在2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展中不僅胰島素的功能和分泌出現(xiàn)異常，胰高血糖素也在發(fā)揮重要的作用。因此在2型糖尿病的循環(huán)中可以測得較高水平的胰高血糖素，本研究測定了不同程度2型糖尿病患者的胰高血糖素血漿濃度，各組的結(jié)果都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義地高于對照組，這些數(shù)據(jù)所得到的結(jié)論與“二元論”相吻合。

高胰高血糖素血癥在糖尿病中起重要作用，它的糾正能使糖尿病的異常轉(zhuǎn)歸或改善[1]。朱西娥等[2]在胰腺移植后降低胰高血糖素，也有助于控制血糖，緩解糖尿病的病情。給予外源性胰島素替代治療后，在本實(shí)驗(yàn)中可以看到D3組的高胰島素血癥有所下降，高胰高血糖素血癥也下降了，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而在D1、D2組中胰島素C肽水平有不同程度的升高，胰高血糖素有所下降。這說明胰島素替代治療不僅可以改善胰島B細(xì)胞的功能，同時(shí)也影響了胰島A細(xì)胞的分泌。胰島素替代治療后血漿胰高血糖素濃度的下降，出現(xiàn)這一現(xiàn)象的機(jī)制可能A、B細(xì)胞功能，但并不能從根本上糾正胰島素抵抗。

綜上，在本項(xiàng)研究中進(jìn)一步證實(shí)了在2型糖尿病存在A細(xì)胞分泌功能的異常。外源性胰島素的治療可以改善A細(xì)胞的分泌異常，部分糾正高胰高血糖素血癥。胰島素治療的盡早使用雖然不能改變胰島素抵抗，但可以減緩A細(xì)胞分泌功能異常的進(jìn)展甚至可以部分地恢復(fù)，特別是在胰島功能失代償以后。

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