陳易新

對(duì)實(shí)施藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的思考

陳易新

藥品；風(fēng)險(xiǎn)管理；實(shí)施；思考；

藥品風(fēng)險(xiǎn)管理作為一種制度模式在美國(guó)、歐盟等國(guó)家，經(jīng)過(guò)近十余年的發(fā)展已日趨完善和成熟，不只是在法律、法規(guī)、政策要求等層面已有具體要求，這些國(guó)家和地區(qū)的藥品生產(chǎn)企業(yè)作為實(shí)施藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的重要主體之一，也做了非常多的嘗試，取得了許多較好地經(jīng)驗(yàn)?？偫▉?lái)講，藥品風(fēng)險(xiǎn)管理在國(guó)際上已經(jīng)或正在成為政府實(shí)施全程藥品監(jiān)管非常核心的制度與手段。

在我國(guó)，藥品風(fēng)險(xiǎn)管理正在經(jīng)歷著認(rèn)同概念和達(dá)成共識(shí)的時(shí)期。各相關(guān)部門，尤其是藥品行政監(jiān)管部門在實(shí)施藥品監(jiān)管過(guò)程中，不斷在踐行和體現(xiàn)著風(fēng)險(xiǎn)管理的精神內(nèi)涵與實(shí)質(zhì)。但藥品風(fēng)險(xiǎn)管理作為一個(gè)法定規(guī)范名詞、術(shù)語(yǔ)，從法規(guī)層面，尚缺乏對(duì)其內(nèi)涵和概念的明晰；從制度和機(jī)制層面，尚缺乏明確的規(guī)范和系統(tǒng)的要求；對(duì)于藥品監(jiān)管涉及的各部門與各制度之間，以藥品風(fēng)險(xiǎn)管理為主線，進(jìn)行貫通和統(tǒng)籌尚待進(jìn)一步完善；從具體操作和執(zhí)行層面，各種技術(shù)性指導(dǎo)亟待明晰。綜上，本文擬從藥品風(fēng)險(xiǎn)管理理論內(nèi)涵、制度概念剖析入手，結(jié)合藥品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的核心原則，談?wù)勛髡哒J(rèn)為的以藥品生產(chǎn)企業(yè)為實(shí)施主體的風(fēng)險(xiǎn)管理具體策略，恐有諸多不妥之處，以敬大家指正。

一、藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的起因、內(nèi)涵

（一）藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的起因

1、藥品固有風(fēng)險(xiǎn)

藥品固有風(fēng)險(xiǎn)，又可以稱之謂“必然風(fēng)險(xiǎn)”，是藥品的天然屬性，與生俱來(lái)。做一個(gè)比喻，就如“火”，它給人類生活及健康提供極大便利和保障的同時(shí)，也可能會(huì)給人類帶來(lái)災(zāi)難?！八幤贰北谎邪l(fā)，得到政府許可在大規(guī)模人群中使用，前提是其“效益”大于“風(fēng)險(xiǎn)”。這一方面體現(xiàn)了藥品的雙重屬性，而之所以可以被接受，是政府幫助社會(huì)判斷得出結(jié)論，該類“產(chǎn)品”的終極目的是取其“效益”，即保障人類健康；同時(shí)，另一方面也說(shuō)明藥品的“風(fēng)險(xiǎn)”是一定存在的，不因主觀意識(shí)回避而得以解決，正所謂“無(wú)毒無(wú)藥”。

用目前我們國(guó)家的概念來(lái)談，這一部分可能給人類帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)即是“藥品不良反應(yīng)”。理論上講，似乎“藥品不良反應(yīng)”可以通過(guò)科技的發(fā)展得以規(guī)避，只取其“利”，而避其“弊”。但在現(xiàn)實(shí)當(dāng)中，尤其是藥品的作用機(jī)制決定，“藥品不良反應(yīng)”很難被完全與之藥理作用相剝離，只可能盡量縮小，盡早獲知，從而早期預(yù)警而盡可能避免。從認(rèn)知水平來(lái)自，藥品不良反應(yīng)又可分為“可預(yù)期”和“非預(yù)期”兩個(gè)方面。故此，目前上市后的藥品在臨床上出現(xiàn)的不良反應(yīng)，一部分是在上市前或上市后已經(jīng)被認(rèn)知的，或從其臨床藥理作用可以被推斷出的；另一部分是在上市前研制階段未被發(fā)現(xiàn)，從其作用機(jī)制也未推衍出的，新發(fā)的臨床不良反應(yīng)。

2、藥品外在風(fēng)險(xiǎn)

藥品外在風(fēng)險(xiǎn)，又可以稱之謂“偶然風(fēng)險(xiǎn)”?！芭既伙L(fēng)險(xiǎn)”是相對(duì)于“必然風(fēng)險(xiǎn)”而言的，是指其不必然存在，但不指其一定“低發(fā)”。也就是說(shuō)，理論上講“偶然風(fēng)險(xiǎn)”是完全可以被避免的，但由于政策、制度、現(xiàn)有認(rèn)知水平、習(xí)慣行為方式等原因，完全避免幾乎是一件不可能的事情，甚至在某種意義上，這種“外在風(fēng)險(xiǎn)”給人類帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，在某些方面比“固有風(fēng)險(xiǎn)”有過(guò)之而無(wú)不及。

總結(jié)人類用藥史，藥品外在風(fēng)險(xiǎn)，大致起因包括不合理用藥、用藥差錯(cuò)、認(rèn)知局限、藥品質(zhì)量問(wèn)題乃至政策、制度設(shè)計(jì)、管理等諸多方面。下面簡(jiǎn)單分析一下：①不合理用藥。已是國(guó)、內(nèi)外業(yè)界比較共識(shí)的一種現(xiàn)象，其動(dòng)因又有“有意識(shí)”和“無(wú)意識(shí)”兩種，其技術(shù)因素占主導(dǎo)，很難從制度和政策層面加以強(qiáng)行框定和約束，只能引導(dǎo)。因在其背后，既有不利的一面，但同時(shí)也隱藏著推動(dòng)科學(xué)認(rèn)識(shí)發(fā)展的一面。概言之，政府是絕不鼓勵(lì)的，但很難避免。②用藥差錯(cuò)。與不合理用藥有著極為相似之處，但其絕對(duì)后果比不合理用藥更為嚴(yán)重（即使有時(shí)并為真正造成實(shí)質(zhì)性傷害）。③認(rèn)知局限。這是一個(gè)較為寬泛的概念，既包括具體技術(shù)、業(yè)務(wù)知識(shí)方面的，也包括對(duì)政策、制度理解方面的。例如，可能限于知識(shí)不足，而與某些藥品的錯(cuò)誤配伍使用造成的“肝損害”；或因?qū)δ承┧幤废拗菩允褂玫牟涣私?，而盲目的施用造成“視物模糊”，等等。④質(zhì)量問(wèn)題。藥品質(zhì)量問(wèn)題從法規(guī)上講，是根本不能接受和允許的，而這其中又包括“管理”和“技術(shù)”兩個(gè)方面。就管理而言，對(duì)于現(xiàn)行藥品標(biāo)準(zhǔn)的挑戰(zhàn)，一定是違法行為，一定會(huì)得相應(yīng)處罰，即使未對(duì)人體健康造成不良后果；但從技術(shù)而言，如果出現(xiàn)了“現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)無(wú)法真正控制產(chǎn)品質(zhì)量”或“標(biāo)準(zhǔn)落后”的現(xiàn)象，也是極有可能給健康帶來(lái)嚴(yán)重危害。這其中也有“故意”和“無(wú)意”兩方面。⑤政策、制度、管理。這看似與藥品風(fēng)險(xiǎn)并直接關(guān)聯(lián)性的因素，實(shí)際上是某些藥品風(fēng)險(xiǎn)形成的最本質(zhì)的動(dòng)因。舉一個(gè)簡(jiǎn)單的例子，國(guó)家對(duì)產(chǎn)品價(jià)格的引導(dǎo)，在某些時(shí)候有可能會(huì)以具體風(fēng)險(xiǎn)的形式呈現(xiàn)出來(lái)。實(shí)際上，政策、制度間的不協(xié)調(diào)，與社會(huì)、經(jīng)濟(jì)發(fā)展的不和諧，有時(shí)也會(huì)以藥品安全的方式告訴我們，這是一個(gè)難以回避的殘酷的現(xiàn)實(shí)。更何況這些方面的原因，隨著人類文明、社會(huì)進(jìn)步、經(jīng)濟(jì)發(fā)展，也在潛移默化的發(fā)生著改變。藥品風(fēng)險(xiǎn)管理也正是在這種不同因素的相互博弈間發(fā)生著變化并前進(jìn)。

（二）藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的內(nèi)涵[1-3]

藥品風(fēng)險(xiǎn)管理是一個(gè)全程的概念，系統(tǒng)的來(lái)講，涵蓋藥品研制的預(yù)期與對(duì)藥品的初步認(rèn)識(shí)、生產(chǎn)環(huán)節(jié)的過(guò)程控制、流通過(guò)程的市場(chǎng)監(jiān)管、專業(yè)機(jī)構(gòu)（人員）的合理使用以及自我藥療的正確把握等環(huán)節(jié)，以及其中所有與已在市場(chǎng)上流通并廣泛應(yīng)用藥品的全過(guò)程和各種活動(dòng)。包括與之相關(guān)的政策、制度設(shè)計(jì)，市場(chǎng)監(jiān)管行為，運(yùn)行主體（生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)、醫(yī)療衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)）的各種控制性/約束性行為，以及圍繞上市后藥品風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)開(kāi)展的各種研究和技術(shù)資源的配置。

上述任何一個(gè)過(guò)程、環(huán)節(jié)、制度、政策、行為的不當(dāng)或相互間的不協(xié)調(diào)，最終都會(huì)以藥品安全性問(wèn)題的突顯而得以彰示，故對(duì)于各種安全性問(wèn)題的早期、及時(shí)發(fā)現(xiàn)和掌控，就成為開(kāi)展上市后藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的基礎(chǔ)。對(duì)于這一點(diǎn)的理解各國(guó)政府基本是一致的，故均投入了大量的時(shí)間、精力、資金（包括各種制度、政策設(shè)計(jì)由醫(yī)藥公司和其它專業(yè)機(jī)構(gòu)為此而付出的），運(yùn)用各種先進(jìn)的技術(shù)和手段來(lái)達(dá)到這一目的。

二、藥品風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)與管理制度的設(shè)計(jì)

（一）藥品風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)及其原則

1、藥品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的內(nèi)涵

就藥品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)而言，是一件既單純又復(fù)雜的事情。對(duì)某一藥品的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，既立足于對(duì)已知和潛在風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，又無(wú)論如何脫離不開(kāi)對(duì)該藥品效益（即對(duì)人體健康的療效貢獻(xiàn)）的客觀定位。故實(shí)際上，對(duì)某一個(gè)或某一類藥品的評(píng)價(jià)，是目標(biāo)對(duì)象在一定條件下的，風(fēng)險(xiǎn)/效益的平衡。

故在對(duì)藥品風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，不僅包括對(duì)已知、已發(fā)或正在發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生性質(zhì)、危害范圍、危害程度、后果等進(jìn)行評(píng)估；同時(shí)，也要對(duì)已知、預(yù)期、潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行判斷，包括其可能造成危害的性質(zhì)、范圍、程度、人群、后果等方面。同期，還要對(duì)上述風(fēng)險(xiǎn)的（可能）發(fā)生條件、發(fā)展趨勢(shì)、甚至社會(huì)影響等方面進(jìn)行預(yù)判。

在進(jìn)行上述工作時(shí)，藥品本身的效益，即對(duì)人體健康的貢獻(xiàn)，應(yīng)作為一條主線貫穿其中，不可忘記。藥品對(duì)人體生理機(jī)能治療、改善和調(diào)節(jié)而言，無(wú)論是對(duì)某些群體，尤其是對(duì)具體個(gè)體，具有獨(dú)特的不可替代性，這也正是藥品作為特殊商品最為優(yōu)勢(shì)的特點(diǎn)。幾乎可以假定，任何已上市藥品正是因?yàn)槠湫б?相對(duì)于其風(fēng)險(xiǎn)而言)具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)才可能得到政府許可，而至應(yīng)用臨床。

2、藥品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的原則

從上可以得出，對(duì)于藥品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的核心原則是“基于產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)/效益的綜合評(píng)價(jià)”。

而可以實(shí)施這一核心原則的假設(shè)前提（或者說(shuō)基本條件）是，被評(píng)價(jià)品種要有：“足夠的科學(xué)數(shù)據(jù)證明其質(zhì)量均一性”。產(chǎn)品“質(zhì)量均一性”實(shí)際上是藥品的另一重要屬性，對(duì)于已上市產(chǎn)品應(yīng)該是無(wú)庸再言的。但由于科技的不斷發(fā)展、認(rèn)識(shí)的不斷提高，以及現(xiàn)實(shí)實(shí)際，這一前提不斷的遭受挑戰(zhàn)，甚或有時(shí)成為滯礙。

另外一個(gè)使得藥品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)可以得以實(shí)現(xiàn)的條件是：“被評(píng)價(jià)對(duì)象在真實(shí)世界使用中其風(fēng)險(xiǎn)/效益是可接受的”。這是一個(gè)無(wú)庸多言的基礎(chǔ)，因?yàn)榇嬖诘幕緱l件是治療疾病或改善健康水平，如果已經(jīng)有明確證據(jù)證明，其風(fēng)險(xiǎn)已大于效益，則其在臨床存在的必要性就會(huì)受到致疑，可能無(wú)法再在真實(shí)世界中對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)加以全面評(píng)價(jià)，如果還有需要，也只可能退縮出市場(chǎng)，用基礎(chǔ)或其它手段對(duì)其加以評(píng)價(jià)。

（二）藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度及其目的

1、藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度的內(nèi)涵

何謂藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度，總結(jié)國(guó)內(nèi)、外概念可以概括如下：是指與藥物警戒相關(guān)的所有活動(dòng)與干預(yù)行為，主要用于識(shí)別、描述、預(yù)防或最小化與藥品相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，并對(duì)所采取的干預(yù)措施的有效性予以評(píng)價(jià)。[4]

在這一概念中有一個(gè)名詞“藥物警戒”。2002年世界衛(wèi)生組織（WHO）在《藥物警戒的重要性：藥品安全性監(jiān)測(cè)》中對(duì)其進(jìn)行了比較全面系統(tǒng)的闡述[5]，指出：藥物警戒是發(fā)現(xiàn)、評(píng)價(jià)、認(rèn)識(shí)和預(yù)防藥品不良作用或其他任何與藥物相關(guān)問(wèn)題的科學(xué)和活動(dòng)。其范圍不僅包括化學(xué)藥，還包括草藥、傳統(tǒng)和補(bǔ)充藥品、血液制劑、生物制品、醫(yī)療器械、疫苗等。通過(guò)藥物警戒不僅可以發(fā)現(xiàn)藥品的天然風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也可以發(fā)展藥品的固有風(fēng)險(xiǎn)；即不僅可以觀測(cè)到藥品不良反應(yīng)，還可以發(fā)現(xiàn)不合格藥品、用藥錯(cuò)誤、療效缺失甚至無(wú)效、擴(kuò)大適應(yīng)癥用藥、特殊人群用藥安全、急、慢性中毒、藥物濫用與誤用、與其它藥品以及食品合并使用時(shí)不良的相互作用等問(wèn)題。故此，藥物警戒本身就貫穿于藥物以至藥品發(fā)展的始終，即從藥物的研究設(shè)計(jì)就開(kāi)始著手直到上市后藥品使用的全過(guò)程。與其相關(guān)聯(lián)的方面也幾乎涉及藥物治療學(xué)、臨床或臨床前藥理學(xué)、免疫學(xué)、毒理學(xué)、流行病學(xué)等與醫(yī)藥相關(guān)的各個(gè)學(xué)科與領(lǐng)域，甚至包括人口學(xué)與社會(huì)學(xué)。

從前述藥品風(fēng)險(xiǎn)管理內(nèi)涵而言，其涉及藥品研發(fā)、生產(chǎn)、流通、使用諸多方面與環(huán)節(jié)，是一個(gè)系統(tǒng)工程，故對(duì)其制度涉及也一定關(guān)聯(lián)到藥品監(jiān)督管理的各個(gè)方面，在此就不再展開(kāi)論述。

2、藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的目的[6]

其最終目的可以用“控制風(fēng)險(xiǎn)”，或者說(shuō)“風(fēng)險(xiǎn)最小化”進(jìn)行簡(jiǎn)括。就藥品風(fēng)險(xiǎn)制度設(shè)計(jì)而言，其目的是針對(duì)某一具體藥品或某一類藥品，無(wú)論對(duì)單個(gè)病人還是目標(biāo)人群，最大程度確保其效益大于風(fēng)險(xiǎn)。一般而言，風(fēng)險(xiǎn)管理的重點(diǎn)應(yīng)當(dāng)放在如何減少其“風(fēng)險(xiǎn)”方面。然而，只要有可能，“效益”的增加就應(yīng)被考慮，因?yàn)閷?duì)于病人而言，盡可能的治療好其疾病是最有益的。故“風(fēng)險(xiǎn)”與“效益”存在著高度辯證統(tǒng)一的邏輯。

從上述風(fēng)險(xiǎn)管理制度內(nèi)涵可以看出，其通常包括風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)最小化、風(fēng)險(xiǎn)溝通（公開(kāi)）四個(gè)方面。這四個(gè)步驟既逐次漸進(jìn)，又循環(huán)往復(fù)、相互制約和影響，不可片面、獨(dú)立對(duì)待。在每一個(gè)方面具體實(shí)施中，又牽涉到藥品監(jiān)管體制內(nèi)的各種政策與機(jī)制，有著各自不同的目的和方向。

三、如何實(shí)施藥品風(fēng)險(xiǎn)管理 [7]

對(duì)于如何實(shí)施藥品風(fēng)險(xiǎn)管理，是一個(gè)大而又大的話題，不但與每個(gè)政府所處的社會(huì)、經(jīng)濟(jì)背景密切相關(guān)，更與藥品監(jiān)管的歷史進(jìn)程息息不可分。故本人在此只是略總國(guó)內(nèi)、外一些較好的經(jīng)驗(yàn)實(shí)踐，以生產(chǎn)企業(yè)為實(shí)施主體，將其概括為五個(gè)步驟，恐有諸多不當(dāng)和不妥之處。

（一）充分理解和認(rèn)識(shí)藥品的風(fēng)險(xiǎn)

這是真正實(shí)施藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的基本條件，本無(wú)需多議，但近幾年的諸多事件給我們很多的教訓(xùn)，許多本不該發(fā)生的藥品風(fēng)險(xiǎn)事件多次發(fā)生，雖然每個(gè)事件背后多有著各自不同的具體原因，但從這些事件是否也可以看出對(duì)藥品風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)識(shí)不足甚至缺失的因素呢？尤其是作為藥品生產(chǎn)企業(yè)的管理者，要充分認(rèn)識(shí)藥品的自身特性，重點(diǎn)理解其固有風(fēng)險(xiǎn)和人為（外在）風(fēng)險(xiǎn)，建立藥品不等同于其他產(chǎn)品的基本理念。

（二）全面分析品種的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)和風(fēng)險(xiǎn)度

藥品生產(chǎn)企業(yè)作為藥品風(fēng)險(xiǎn)第一責(zé)任人，在充分理解和認(rèn)識(shí)藥品風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上，要以積極的態(tài)度，從藥品已知風(fēng)險(xiǎn)、潛在風(fēng)險(xiǎn)、其他可能忽視與安全相關(guān)的信息等方面，結(jié)合自身產(chǎn)品的藥理特性，以每一品種為主線挖掘、分析其風(fēng)險(xiǎn)可能發(fā)生點(diǎn)和可能危害程度與范圍，這是真正實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理最基礎(chǔ)的一步。建議可以以撰寫“安全性特征描述”報(bào)告的形式，從非臨床和臨床兩個(gè)方面，對(duì)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)和風(fēng)險(xiǎn)度進(jìn)行分析。非臨床部分可以包括：⑴毒理（包括多劑量毒理研究、生殖/發(fā)育毒性、腎毒性、肝毒性、遺傳毒性、致癌等）；②一般藥理學(xué)（心血管、包括QT間期延長(zhǎng)，神經(jīng)系統(tǒng)等等）；③藥物相互作用；④其他與毒性相關(guān)的信息與數(shù)據(jù)；等。臨床部分可以包括：①使用人群（目標(biāo)人群）安全性數(shù)據(jù)（上市前研究）；②上市前未被列入研究范圍人群的安全性數(shù)據(jù)（兒童、老年人、孕婦和哺乳期婦女、有并發(fā)癥的患者，諸如肝、腎患者患有其他嚴(yán)重疾患的病人、具有已知與之相關(guān)的遺傳特異質(zhì)患者、不同種族和/或人種）；③上市后不良反應(yīng)/事件數(shù)據(jù)（對(duì)已認(rèn)識(shí)到的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行進(jìn)一步的評(píng)價(jià)、對(duì)潛在風(fēng)險(xiǎn)的深入評(píng)價(jià)）；④已確認(rèn)和潛在相互作用的數(shù)據(jù)（包括食品與藥品以及藥品與藥品的相互作用）；⑤有目的開(kāi)展的主動(dòng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)（運(yùn)用流行病學(xué)方法）；⑥對(duì)于已知、潛在、遺失風(fēng)險(xiǎn)采取“藥理學(xué)分類效應(yīng)”深入分析；⑦與過(guò)量可能相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)分析；⑧可能造成傳染源傳播的潛在風(fēng)險(xiǎn)分析；⑨因非法目的誤用而引發(fā)的潛在風(fēng)險(xiǎn)分析；⑩因藥品核準(zhǔn)標(biāo)示外（說(shuō)明書(shū)）使用而帶來(lái)的潛在風(fēng)險(xiǎn)分析；⑾因藥品核準(zhǔn)標(biāo)示外使用于兒童而帶來(lái)的潛在風(fēng)險(xiǎn)分析；⑿其他（不合理用藥）可能帶來(lái)潛在風(fēng)險(xiǎn)分析；等。

（三）通過(guò)藥物警戒挖掘和確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)和風(fēng)險(xiǎn)度

如何完善和得到上述條目下的最真實(shí)的數(shù)據(jù)，是擺在政府和企業(yè)面前的難題。就藥品生產(chǎn)企業(yè)而言，建議可以通過(guò)主動(dòng)積極開(kāi)展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和常規(guī)及非常規(guī)的藥物警戒工作，獲取上述信息與資料，這是當(dāng)前經(jīng)過(guò)各國(guó)驗(yàn)證，普遍認(rèn)為最為經(jīng)濟(jì)的一種手段。具體建議措施如下：⑴建立健全開(kāi)展藥物警工作的組織機(jī)構(gòu)；⑵在機(jī)構(gòu)內(nèi)完善相關(guān)制度，將風(fēng)險(xiǎn)管理的理念貫穿從研發(fā)、生產(chǎn)、銷售、使用等各個(gè)環(huán)節(jié)；⑶加強(qiáng)內(nèi)部培訓(xùn)，建立相關(guān)理念；⑷引進(jìn)和培養(yǎng)人才，掌握適宜開(kāi)展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)、藥物警戒和各種流行病學(xué)的方法和手段；⑸掌握科學(xué)認(rèn)識(shí)和評(píng)價(jià)自身藥品風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的技術(shù)；等。

（四）研究可能導(dǎo)致產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)的各種因素

認(rèn)識(shí)、驗(yàn)證以至確認(rèn)藥品的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)和風(fēng)險(xiǎn)度，是實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理非常重要地一個(gè)環(huán)節(jié)，但若想真正控制藥品風(fēng)險(xiǎn)，則必須以各個(gè)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)為線索，找出導(dǎo)致或可能導(dǎo)致產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)的各種因素。從手段上來(lái)講，大致有兩種方式，即⑴由(已呈現(xiàn)或潛在)風(fēng)險(xiǎn)追本溯源；⑵由(藥品的整個(gè)生命周期)源頭推導(dǎo)可能。這是兩種不同追溯問(wèn)題的方式，既可以采用其中的一種，也可以兩種同時(shí)采納，綜合使用。

從具體技術(shù)環(huán)節(jié)分析，無(wú)外乎涉及研發(fā)、生產(chǎn)、流通、使用等四個(gè)方面。其所涵蓋的內(nèi)容大致如下：⑴研發(fā)。在環(huán)節(jié)可以從處方合理性或化學(xué)結(jié)構(gòu)藥理效應(yīng)，采用的原料、輔料，產(chǎn)生的中間體、各種代謝產(chǎn)物，設(shè)計(jì)原理和機(jī)制，以致采納的命名等方面進(jìn)行可能產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)的分析和推衍。⑵生產(chǎn)。這是至關(guān)重要的一個(gè)環(huán)節(jié)。在此環(huán)節(jié)除按已經(jīng)批準(zhǔn)的工藝、標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格執(zhí)行GMP生產(chǎn)外，還應(yīng)考察實(shí)際的生產(chǎn)條件和執(zhí)行狀況，并分析由此可能帶來(lái)的各種風(fēng)險(xiǎn)；⑶流通。是一個(gè)決不容忽視的環(huán)節(jié)。運(yùn)輸、冷鏈、貯存等會(huì)直接影響到相關(guān)產(chǎn)品的安全性。⑷使用?？此埔粋€(gè)與生產(chǎn)企業(yè)不相關(guān)的環(huán)節(jié)，但若企業(yè)不能真正了解所生產(chǎn)產(chǎn)品在大規(guī)模人群的真正使用范圍、用法用量、禁忌、配伍、特殊人群等情況，則由此所引發(fā)臨床安全隱患，可能最終企業(yè)也難免受累，甚至難脫其咎。

（五）制定、實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)控制措施

在充分掌握相關(guān)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)、風(fēng)險(xiǎn)度及相關(guān)影響因素之后，則需針對(duì)不同風(fēng)險(xiǎn)采取不同的控制措施。既然藥品風(fēng)險(xiǎn)難以零化，則采取的控制措施被稱之為“風(fēng)險(xiǎn)最小化”。綜合所有“風(fēng)險(xiǎn)最小化”措施，并根據(jù)不同風(fēng)險(xiǎn)的緊迫性和可能危害程度，統(tǒng)籌規(guī)劃，有步驟依次實(shí)施，并制定成詳細(xì)的方案，則被稱之為“風(fēng)險(xiǎn)最小化計(jì)劃”，故“風(fēng)險(xiǎn)最小化計(jì)劃書(shū)”是實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)控制的重要前置文書(shū)。

對(duì)于常見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，常規(guī)包括：修改說(shuō)明書(shū)、提高標(biāo)準(zhǔn)、改進(jìn)工藝、信息告知、重點(diǎn)監(jiān)測(cè)、宣傳、培訓(xùn)、教育、藥房控制、處方大小或正確性控制、患者知情同意、限制性獲得計(jì)劃、召回、暫停、撤市等方面，只略陳列，難一而足。

四、小結(jié)

綜上可以看出，藥品風(fēng)險(xiǎn)管理是一個(gè)系統(tǒng)工程，涉及藥品監(jiān)管的各個(gè)方面。風(fēng)險(xiǎn)管理看似因風(fēng)險(xiǎn)而緣起，但對(duì)具體品種進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，脫離不開(kāi)其療效和效益。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)實(shí)際是風(fēng)險(xiǎn)/效益的綜合評(píng)估，是相對(duì)而言的。對(duì)其評(píng)估不只是一個(gè)簡(jiǎn)單的技術(shù)分析的過(guò)程，同時(shí)受著相關(guān)政策、制度以及社會(huì)、經(jīng)濟(jì)發(fā)展的影響，既要以科學(xué)地態(tài)度對(duì)待，也應(yīng)客觀、理性的認(rèn)識(shí)。

藥品風(fēng)險(xiǎn)管理作為一種制度形式，雖然已有國(guó)外趨于成型的經(jīng)驗(yàn)，但在我國(guó)尚須進(jìn)一步完善，并在實(shí)際工作中探索經(jīng)驗(yàn)。藥品企業(yè)生產(chǎn)企業(yè)作為藥品安全第一責(zé)任人，無(wú)疑是踐行這一制度的最重要主體。這要求其既要充分把握藥品的各種特性，也應(yīng)以科學(xué)發(fā)展的眼光面對(duì)當(dāng)前的形勢(shì)，既不可畏步不前，更不可掩耳盜鈴。

式中Nz為該水電站的總裝機(jī)容量；Nj為作徑流式水電站設(shè)計(jì)的可靠出力；Nt為作調(diào)峰電站的設(shè)計(jì)可靠出力；C為可靠出力倍比數(shù)，為保證水電站能發(fā)揮較好的調(diào)峰能力，C通常取2～4；bb為本級(jí)有效庫(kù)容占總有效庫(kù)容的比值(bb=Vb/Vz)；bs為為上游合計(jì)有效庫(kù)容占總有效庫(kù)容的比值(bs=Vs/Vz)。

對(duì)藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的具體實(shí)施，雖有國(guó)外一些比較成熟的技術(shù)要求和具體案例參考，但所有藥品可能產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)均具有獨(dú)一性，無(wú)論是政府在引導(dǎo)和實(shí)踐方面，還是生產(chǎn)企業(yè)在具體實(shí)施時(shí)，均不可脫離開(kāi)自身產(chǎn)品的特性和所處社會(huì)、經(jīng)濟(jì)發(fā)展環(huán)境。應(yīng)以實(shí)事求是，不求完備、全面，科學(xué)探索的精神加以研究，與政府一起摸索出適宜中國(guó)發(fā)展現(xiàn)實(shí)狀況的藥品風(fēng)險(xiǎn)管理模式。

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