王秋亞, 賀 云, 張尊聽

(1. 渭南師范學(xué)院 化學(xué)化工系,陜西 渭南 714000; 2. 陜西師范大學(xué) 化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院,陜西 西安 710062)

大豆苷元(4′,7-二羥基異黃酮)具有抗心律失常[1]、抗缺氧缺血[2，3]、解痙攣[4]、雌性激素[5]、促進(jìn)骨細(xì)胞形成[6]和抑制癌細(xì)胞生長[7～9]等廣泛的生理活性和較低的毒性，有很好的開發(fā)應(yīng)用價值。但由于其水溶性和脂溶性較差，限制了在臨床中的應(yīng)用。

為了改善其溶解性，解決臨床應(yīng)用中存在的生物利用度低、吸收差、顯效慢的缺點，張尊聽等[10～12]曾利用磺化反應(yīng)合成了一些水溶性雙甲基化大豆苷元磺酸鹽，并對其晶體結(jié)構(gòu)和生理活性進(jìn)行了研究。研究表明它們具有比母體化合物更好的生理活性。

鈷是生命所必需的微量元素之一，是維生素B12的重要組成部分。鈷元素對蛋白質(zhì)、脂肪、糖類代謝、血紅蛋白的合成都具有重要的作用，并具有擴張血管、降低血壓等生理功能。

本文以大豆苷元為先導(dǎo)化合物合成的水溶性異黃酮衍生物4′,7-二甲氧基異黃酮磺酸鈷(1, Scheme 1)將大豆甙元和微量元素鈷結(jié)合了起來，具有潛在的藥理價值。

1Scheme 1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Bruker AM-400型超導(dǎo)核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Nicolet 170SX FT-IR型紅外光譜儀(KBr壓片);PE-2400型元素分析儀;Bruker Smart-1000 CCD型X-射線單晶衍射儀。

大豆苷元,陜西慧科植物開發(fā)有限公司；雙甲基化大豆苷元-3′-磺酸鈉(NaL)按文獻(xiàn)[10]方法合成;其它化學(xué)試劑均為市售分析純。

1．2 1的合成

在反應(yīng)瓶中加入NaL 1 g的水(10 mL)溶液和CoCl2·6H2O的飽和水溶液5 mL，攪拌下加熱使其充分溶解，靜置，結(jié)晶，用水重結(jié)晶得粉紅色針狀單晶1，產(chǎn)率74.2%;1H NMRδ: 8.37(s, 1H, 2-H), 8.05(d,J= 9.0 Hz, 1H, 5-H), 7.60(d,J=2.1 Hz, 1H, 2′-H), 7.32(dd, 1H,J=8.4 Hz, 2.1 Hz, 6′-H), 7.18(d,J=2.4 Hz, 1H, 8-H), 7.08(dd,J=9.0 Hz, 2.4 Hz, 1H, 6-H), 6.75(d,J=8.4 Hz, 1H, 5′-H), 3.91(s, 3H, 7-OCH3), 3.72(s, 3H, 4′-OCH3); IRν: 3 421, 1 636, 1 570, 1 495, 1 445, 1 264, 1 209, 1 090, 1 018 cm-1; Anal. calcd for C34H54O28S2Co: C 39.50, H 5.28; found C 39.42, H 5.20。

1．3 1的晶體結(jié)構(gòu)測定

選取1單晶進(jìn)行衍射分析，以石墨單色化的Mo Kα射線(0.071 073 nm)為光源,以ω方式掃描，在適當(dāng)?shù)膾呙璺秶鷥?nèi)收集，于298 K收集衍射點，選取I≥2σ(I)可觀察點用于結(jié)構(gòu)解析和最小二乘修正，全部強度數(shù)據(jù)經(jīng)LP因子校正和經(jīng)驗吸收校正，結(jié)構(gòu)由直接法解出，由可觀察點計算最終偏離因子，全部計算均用SHELXS-97程序[13]完成。

2 結(jié)果與討論

2．1 1的波譜表征

圖 1 1的分子結(jié)構(gòu)圖Figure 1 Molecular structure of 1

2．2 1的晶體結(jié)構(gòu)

1的晶體學(xué)及結(jié)構(gòu)修正數(shù)據(jù)見表1，部分氫鍵鍵長和鍵角見表2； 分子結(jié)構(gòu),π┈π堆積作用及其晶胞堆積分別見圖1,圖2和圖3。

由圖1可見，1的組成為[Co(H2O)6](C17H13O4SO3)2·8H2O, 即包含一個配位陽離子[Co(H2O)6]2+，兩個異黃酮磺酸根陰離子[C17H13O4SO3]-和8個結(jié)晶水。其中，Co(Ⅱ)位于晶體結(jié)構(gòu)的對稱中心，被6分子水所配位，形成一個變形的八面體配位陽離子，Co-O的平均鍵長為2.084 0 ?。A環(huán)和C環(huán)的原子基本共平面，環(huán)A(C4～C9)與環(huán)C(C1～C4, C9, O1)的二面角為0.9°，為了減少空間阻礙，環(huán)B(C10～C15)與環(huán)A的夾角為57.2°。 此外，7-OMe與A環(huán)基本共面，扭角C16-O3-C7-C8=3.7°; 4′-OMe與B環(huán)基本共面，扭角C17-O4-C13-C14=-0.2°。

圖 2 1中π┈π的堆積作用Figure 2 π┈π stacking interactions in 1# (1-x, 2-y, 2-z), * (1-x, 1-y, 2-z)

圖 3 1的晶胞堆積圖Figure 3 Packing diagram of 1

Comp1Empirical formulaC34H54O28S2CoFormula weight1 033.82Crystal size/mm30.49×0.31×0.09Temperature/K298(2)Wavelength/?0.710 73Crystal systemMonoclinicSpace groupP21/ca/?18.697(4) b/?7.358(2) c/?18.368(4) β/(°)116.233 (1)Volume/?32 266.6(10) Z2Dc/g·cm-31.515F(000)1 082Scan modeω-2θRange for data collection/(°)2.22^25.02Absorption coefficient/mm-10.565Reflections collected11 381Independent reflections3 988Goodness-of-fit on F21.046R[I>2σ(I)]0.058 8wR20.150 9Largest diff. peak and hole/e·?-30.587, -0.585

表 2 1的氫鍵鍵長和鍵角Table 2 Hydrogen bond lengths and bond angles of 1

ⅰx, y+1, z;ⅱ-x+1, -y, -z+1;ⅲx, -y-1/2, z-1/2, -z+1;ⅳx, -y-1/2;ⅴx, -y+1/2, z-1/2

在1的晶體結(jié)構(gòu)中，異黃酮骨架上的磺酸根、配位水、結(jié)晶水通過7種氫鍵連接在一起(圖1和表2)。首先，磺酸根與配位水之間通過氫鍵O8-H19┈O7和O9-H21┈O6直接連接在一起。其次， 異黃酮上的羰基氧原子和配位水之間還存在一條氫鍵鏈，該條鏈被結(jié)晶水O11, O13和O14所橋聯(lián)，包含四種氫鍵，它們分別為O11-H25┈O2, O13-H29┈O11, O13-H28┈O14 和O10-H22┈O14。此外，磺酸根氧原子O5和結(jié)晶水O12之間還存在著氫鍵O12-H26┈O5。上述多個氫鍵不僅將異黃酮骨架，結(jié)晶水和配位水連接在了一起，而且更重要的是對1晶體的組成、穩(wěn)定和結(jié)晶起了非常重要的作用。

此外，在1的晶體結(jié)構(gòu)中，異黃酮骨架層層反向排列，A環(huán)(C4-C9)之間存在著π┈π堆積作用，沿b軸方向看去呈現(xiàn)柱狀(圖2)。從圖2可以看出，異黃酮上的A環(huán)和其相鄰兩個異黃酮的A環(huán)相互堆積，經(jīng)計算Cg-Cg#=3.683 ?， Cg-Cg*=3.798 ?, 其中，Cg為(x, y, z)平面上A環(huán)的中心，Cg#和Cg*分別為(1-x, 2-y, 2-z) 和(1-x, 1-y, 2-z)平面上A環(huán)的中心。其相應(yīng)的面間垂直距離分別為3.570 9 ?和3.563 3 ?，很顯然，以上疊合距離均在π┈π堆積的正常范圍之內(nèi)(3.3 ?～3.8 ?)[14]。

1有著比較特殊的堆積方式(圖3)。由于配位水、磺酸根和羰基均為親水性基團，且它們的距離較近，因而由它們所共同組成的親水區(qū)充滿了許多結(jié)晶水，在該區(qū)域內(nèi)形成了氫鍵網(wǎng)絡(luò)，除了分子結(jié)構(gòu)中所涉及的氫鍵外，氫鍵O8-H18┈O11ⅰ和O9-H20┈O13ⅱ存在配位水和結(jié)晶水之間；O10-H23┈O6ⅱ存在于磺酸根和配位水之間；而O11-H24┈O12ⅲ, O12-H27┈O11ⅳ, O14-H30┈O13ⅴ和O14-H31┈O12ⅴ均為結(jié)晶水間的氫鍵(表2)。相反由異黃酮骨架所形成的疏水區(qū)中沒有親水基團，不存在氫鍵。在疏水區(qū)域，異黃酮骨架呈反方向排列，π┈π堆積作用存在于其中。而磺酸根則是連接親水區(qū)和疏水區(qū)的一座橋梁。

3 結(jié)論

以大豆苷元為先導(dǎo)化合物, 合成了水溶性異黃酮衍生物4′,7-二甲氧基異黃酮磺酸鈷(1)。1的分子組成為[Co(H2O)6](C17H13O4SO3)2·8H2O，其中Co(Ⅱ)位于對稱中心并被6分子水所配位。[Co(H2O)6]2+, [C17H13O4SO3]-和H2O之間存在多種氫鍵，形成晶體結(jié)構(gòu)中的親水區(qū)。異黃酮骨架間反平行排列，存在著π┈π堆積作用，構(gòu)成晶體結(jié)構(gòu)中的疏水區(qū)。而磺酸根則是連接親水區(qū)和疏水區(qū)的橋梁。氫鍵、π┈π堆積作用以及[Co(H2O)6]2+與[C17H13O4SO3]-之間的靜電引力，共同將1組裝成了具有三維網(wǎng)格結(jié)構(gòu)的超分子。

[1] 范禮理,趙德化,趙敏琦,等. 葛根黃酮抗心律失常作用[J].藥學(xué)學(xué)報,1985,20:647- 651.

[2] Meng Qing-He, Philip Lewis, Kristiina Wa?h?l?. Incorporation of esterified soybean isofla-vones with antioxidant activity into low density lipoprotein[J].Biochim Biophys Acta,1999,1438:369-376.

[3] Tikkanen M J, Wahala K, Ojala S,etal. Effect of soybean phytoestrogen intake on low density lipoprotein oxidation resistance[J].Proc Nad Acad Sci USA,1998,95:3106-3110.

[4] 郭建平,孫其榮,周全. 葛根藥理作用研究進(jìn)展[J].中草藥,1995,26:163-165.

[5] Miksicek R J. Commonly occurring plant flavonoids have estrogenic activity[J].Molecular Pharmacology,1993,44:37-43.

[6] Emi S, Masayoshi Y. Stimulatory effect of daidzein in osteoblastic MC3T3-E1 cells[J].Biochem Pharmacol,2000,59:471-475.

[7] 景永奎,韓銳. 大豆甙元對小鼠B16黑色素瘤細(xì)胞的分化誘導(dǎo)作用[J].中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志, 1992,6:278-280.

[8] Sathyamoorthy N, Wang T T Y. Differential effects of dietary phyto-oestrogens daidzein and equol on human breast cancer MCF-7 cells[J].European Journal of Cancer,1997,33:2384-2389.

[9] Jing Y, Nakaya K, Han R. Differentiation of promyelocytic leukemia cells HL-60 induced by daidzein in vitro and in vivo[J].Anticancer Res,1993,13:1049-1056.

[10] 張尊聽,王秋亞,賀云,等. 雙甲基化大豆苷元磺酸鹽的合成、晶體結(jié)構(gòu)及活性研究[J].高等學(xué)校化學(xué)學(xué)報,2005,26:2247-2253.

[11] Wang Q Y, Zhang Z T. Hexaaquanickel(Ⅱ) bis(4′,7-dimethoxyisoflavone-3′-sulfonate)octahydrate[J].Acta Cryst C, 2005,61:m215-m217.

[12] Zhang Z T, Cheng X L. Hydrogen bonding andπ┈πstacking in hexaaquairon(Ⅱ) bis(4′,7-dimethoxyisoflavone-3′-sulfonate)octahydrate[J].Acta Cryst C,2005,61:m529- m531.

[13] Sheldrick G M. SHELX-97,Program Package for Crystal Structure Solution and Refinement[K].University of Gǒttingen:Germany,1997.

[14] Janiak C. A critical account onπ┈πstacking in metal complexes with aromatic nitrogen-containing ligands[J].J Chem Soc Dalton Trans,2000,21:3885-3896.