張?jiān)?呂軍,季敏,李衡,王海東,傅傳威,閻元,虞慧炯

老年期癡呆特別是阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)目前仍缺乏確切有效的治療方法,因此,探討疾病的危險(xiǎn)因素及潛在保護(hù)性因素,在早期針對(duì)性進(jìn)行干預(yù),從而預(yù)防和控制發(fā)病,已成為應(yīng)對(duì)老齡化、高齡化社會(huì)挑戰(zhàn)的重要策略。目前,老年期癡呆的影響因素主要分為3大類:人口學(xué)因素、生物學(xué)因素和社會(huì)心理因素。然而,已有研究中究竟提及過哪些老年期癡呆的相關(guān)影響因素?其中哪些是重點(diǎn)的、值得關(guān)注的因素?并沒有研究對(duì)此進(jìn)行系統(tǒng)分析。因此,本文運(yùn)用文獻(xiàn)計(jì)量分析方法從以下3個(gè)方面進(jìn)行針對(duì)性分析:①了解老年期癡呆相關(guān)影響因素的分類情況;②分析這些影響因素與疾病的關(guān)聯(lián)程度及方向;③進(jìn)一步評(píng)述需要重視的幾種常見影響因素。

1 資料來源與方法

文獻(xiàn)篩選及分析方法見同系列文章《我國(guó)老年期癡呆研究現(xiàn)狀分析》一文[1]。

根據(jù)篩選的406篇文獻(xiàn),其中提及影響因素的文獻(xiàn)為102篇,在102篇中進(jìn)行過關(guān)聯(lián)性分析的文獻(xiàn)為32篇。在文獻(xiàn)計(jì)量分析時(shí)選用的關(guān)鍵指標(biāo)有:是否提及影響因素、提及的具體影響因素及對(duì)健康的影響。

2 老年期癡呆的影響因素分類及文獻(xiàn)提及情況

老年期癡呆的影響因素眾多,總體分為3大類:人口學(xué)因素、生物學(xué)因素和社會(huì)心理因素。根據(jù)針對(duì)的臨床亞型不同又分為:AD獨(dú)有的影響因素、血管性癡呆(vascular dementia,VD)獨(dú)有的影響因素以及AD與VD共有的影響因素。根據(jù)能否干預(yù)分為:可干預(yù)和不可干預(yù)因素。根據(jù)對(duì)疾病的效應(yīng)分為:危險(xiǎn)性因素和保護(hù)性因素。

文獻(xiàn)計(jì)量分析結(jié)果顯示,406篇文獻(xiàn)中有102篇文獻(xiàn)涉及影響因素的研究。通過對(duì)文獻(xiàn)中提及的影響因素進(jìn)行匯總及歸納,表1列出前25種影響因素。從表中可見,老年期癡呆的影響因素中,提及頻率最高的是血管性因素,其次是年齡和基因APOE 4。

3 影響因素與疾病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度分析

進(jìn)一步對(duì)影響因素與老年期癡呆關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的研究結(jié)果進(jìn)行分析,以反映不同影響因素與癡呆發(fā)病的關(guān)聯(lián)程度及方向。文獻(xiàn)中的研究設(shè)計(jì)多以隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究為主,因此關(guān)聯(lián)度指標(biāo)主要采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)和比值比(OR),將其中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的數(shù)據(jù)進(jìn)行收集匯總,整理后的數(shù)據(jù)見表2。

從表2可見,AD涉及的影響因素眾多,而VD則聚焦于血管性因素的關(guān)聯(lián)度研究。從關(guān)聯(lián)的方向看,高齡、女性、低教育程度、部分血管性因素等關(guān)聯(lián)度＞1的因素屬于疾病的危險(xiǎn)因素;而中等量飲酒、一定量吸煙、參加社會(huì)娛樂活動(dòng)、出生前母親生育子女?dāng)?shù)較少等關(guān)聯(lián)度＜1的因素屬于保護(hù)性因素。值得注意的是,部分因素的關(guān)聯(lián)程度結(jié)論尚未達(dá)成共識(shí),例如吸煙,根據(jù)上表的數(shù)據(jù)推斷應(yīng)為保護(hù)性因素,也有研究認(rèn)為吸煙暴露與發(fā)病沒有關(guān)聯(lián),更有研究認(rèn)為吸煙是疾病的危險(xiǎn)因素,提示今后仍需深入研究,明確其效應(yīng)。

表1 文獻(xiàn)中老年期癡呆相關(guān)影響因素提及情況

4 常見影響因素評(píng)述

文獻(xiàn)中老年期癡呆的影響因素涉及面廣且說法不一,本部分主要圍繞目前效應(yīng)明確、研究比較多的因素進(jìn)行評(píng)述。

4.1 年齡是老年期癡呆的決定因素,人口學(xué)因素值得重視 高齡作為老年期癡呆的影響因素已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可[2],隨著年齡的增加,腦老化日益顯著,認(rèn)知功能通常會(huì)下降。流行病學(xué)研究顯示,癡呆及AD的發(fā)病率均隨著增齡而成倍增高,VD的發(fā)病率也隨著增齡而顯著增高,但其增高速度較AD緩慢[3]。年齡被公認(rèn)為是老年期癡呆的最重要決定因素[4]。

其他人口學(xué)因素包括:女性、低文化水平、喪偶、獨(dú)居、職業(yè)(低技術(shù))、經(jīng)濟(jì)條件差等,都曾被認(rèn)為是癡呆的危險(xiǎn)因素,但結(jié)論并不一致。事實(shí)上,這些因素并非獨(dú)立作用于疾病,相互間存在交互作用。如將混雜因素在分析時(shí)不加以考慮和均衡,那么就無法得出令人信服的結(jié)論。然而,大部分研究?jī)H完成描述性分析或單因素分析,結(jié)論的價(jià)值受到影響。盡管上述人口學(xué)因素多是不可干預(yù)的,但卻是識(shí)別老年期癡呆高危人群最直接、最方便的方法,因此明確各種因素在發(fā)病中的作用,對(duì)于早期干預(yù)有著重要的意義。

表2 文獻(xiàn)中提及的相關(guān)影響因素與老年期癡呆關(guān)聯(lián)的RR/OR值匯總表

4.2 關(guān)注AD、VD共同的血管性因素,干預(yù)效果顯著眾所周知,VD是在原有血管病變的基礎(chǔ)上發(fā)生的,但并非所有的血管性因素都是VD發(fā)病的影響因素,文獻(xiàn)中提及的因素包括:高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病、冠心病、貧血、腦血管疾病等。傳統(tǒng)的定義認(rèn)為血管因素僅與VD有關(guān),與AD無關(guān)。近年來的尸體解剖研究發(fā)現(xiàn),60%～90%的AD患者也存在腦血管病樣的病理學(xué)改變[5]。流行病學(xué)調(diào)查揭示,血管因素與認(rèn)知損害有關(guān)[6]。如高血壓可引起大腦血管的重構(gòu),大腦的調(diào)節(jié)功能損害、灌注異常以及AD的病理特征;腔隙性腦梗死常常可以發(fā)現(xiàn)有白質(zhì)病變,而白質(zhì)病變,尤其腦室旁的白質(zhì)病變常與智能相關(guān)[6]。隨著對(duì)AD發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入,研究者普遍認(rèn)為AD發(fā)病與血管性因素也存在著密切的聯(lián)系。AD涉及的血管性影響因素包括:貧血、高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病、冠心病、腦血管疾病、高同型半胱氨酸血癥等。

因此,關(guān)注AD、VD共同的血管性影響因素,積極進(jìn)行干預(yù),則可以同時(shí)預(yù)防兩種亞型老年期癡呆,獲得更顯著的干預(yù)效果。

4.3 經(jīng)歷負(fù)性生活事件、社會(huì)活動(dòng)減少及心理狀態(tài)是重要的社會(huì)心理因素 負(fù)性生活事件是指對(duì)個(gè)人精神生活有著較大負(fù)面影響的生活事件,包括:子女、配偶的死亡,卷入訴訟,進(jìn)監(jiān)獄,事業(yè)失敗,失業(yè)等,有研究顯示,負(fù)性事件調(diào)整OR值(95%CI)為3.27(1.53～6.97)[7]。洪霞等研究顯示,與未經(jīng)歷者相比,既往經(jīng)歷負(fù)性事件者的 OR(95%CI)為 1.946(1.052～3.59)[8]?？梢娊?jīng)歷負(fù)性生活事件是發(fā)病的危險(xiǎn)因素。

一些社會(huì)活動(dòng)如:社區(qū)活動(dòng)、政治活動(dòng)、旅游、走親訪友、玩牌下棋等,可能是癡呆的保護(hù)因素。有研究顯示,活動(dòng)量與患AD的危險(xiǎn)性間存在劑量反應(yīng)關(guān)系[8],增加活動(dòng)量,可以降低患AD的危險(xiǎn)性。參與社會(huì)活動(dòng)有助于激活神經(jīng)元,增加腦力活動(dòng),進(jìn)而延緩發(fā)病。因此鼓勵(lì)老人走出家門,多參與社會(huì)活動(dòng)。

性格內(nèi)向是AD和VD共同的易患因素[9],由此導(dǎo)致孤僻,不能與周圍的人群交流,抑郁多慮、精神不振,這些癥狀不僅是疾病的前期癥狀,同時(shí)也可導(dǎo)致血管收縮,腦供血不足,加重癡呆的發(fā)生與發(fā)展。因此,生活中保持積極樂觀的心態(tài)、愉快放松的心情有利于疾病的預(yù)防。

4.4 其他值得關(guān)注的影響因素 除上述幾類因素外,其他還有一些因素得到學(xué)者的關(guān)注:①行為方式:吸煙、飲酒和飲茶。吸煙對(duì)癡呆的效應(yīng)國(guó)內(nèi)報(bào)道不一,有學(xué)者通過Meta分析方法對(duì)國(guó)內(nèi)關(guān)于吸煙與AD關(guān)系的研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),結(jié)果顯示,國(guó)內(nèi)病例對(duì)照研究的綜合OR值(95%CI)為 0.79(0.64～0.98)[7],可見一定量的吸煙可能對(duì)癡呆有保護(hù)作用;鄧娟的研究顯示:輕中度飲酒與癡呆的危險(xiǎn)度降低有關(guān),可能與飲酒降低了腦血管病和腦動(dòng)脈硬化的影響因素有關(guān)[10]。此外,流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn),飲茶可降低神經(jīng)變性病如AD、帕金森病及腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[11],茶葉特別是綠茶的主要成分茶多酚,作為一種天然的神經(jīng)保護(hù)劑,具有抗氧化、鐵螯合等多重作用,受到了人們廣泛的關(guān)注。②低雌激素水平:研究顯示雌激素水平的降低與絕經(jīng)后婦女癡呆的發(fā)生與發(fā)展有密切關(guān)系[12]。雌激素通過對(duì)中樞神經(jīng)遞質(zhì)、淀粉樣前體蛋白(APP)的調(diào)節(jié)、抗氧化和抗自由基的作用、促進(jìn)神經(jīng)突觸生長(zhǎng)與重塑、增加腦血流量、調(diào)節(jié)載脂蛋白E(ApoE)的表達(dá)等方式發(fā)揮保護(hù)作用。張延霞等研究顯示,給予絕經(jīng)期(65歲前)的輕中度AD婦女雌激素替代治療,可顯著提高其智能水平[13]。③ApoE等位基因4:ApoE是低密度脂蛋白的主要成分之一,有3種異構(gòu)體:E2、E3和E4,分別由 3個(gè)等位基因 2、3和4編碼。其中,4等位基因是目前較為肯定的AD發(fā)病的遺傳易感因子,這已被世界各地的多個(gè)研究所證實(shí)[14],該基因與大腦皮質(zhì)β-淀粉樣蛋白過度沉積有關(guān)聯(lián),且可能與某些環(huán)境或生物學(xué)因素(如動(dòng)脈粥樣硬化和腦卒中)通過交互作用而促進(jìn)癡呆發(fā)病。

5 討論與建議

5.1 干預(yù)效果顯著且人群暴露頻率高的因素是干預(yù)的重點(diǎn),重視早期生活干預(yù) 老年期癡呆的影響因素非常多,有些因素對(duì)疾病的影響不顯著,有些不可干預(yù)或干預(yù)效果不明顯,有些因素的人群暴露少。因此干預(yù)方案針對(duì)的因素必須有選擇性,關(guān)聯(lián)度高、可干預(yù)、人群暴露頻率高的因素自然應(yīng)作為干預(yù)重點(diǎn)。隨著生物醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,人群期望壽命的提高,高齡人口的比例增加已無法避免,而可干預(yù)因素中主要是血管性因素及心理因素,因此早期生活干預(yù)就成為降低癡呆發(fā)生的重要途徑,主要包括:合理飲食、運(yùn)動(dòng),對(duì)血管性疾病進(jìn)行積極的治療;鼓勵(lì)家屬與老人多交流,讓老人走出家門,增加與同齡人交流的機(jī)會(huì),為老人提供社會(huì)支持,解決老人的后顧之憂,從身心兩方面預(yù)防及延緩疾病的發(fā)生。

5.2 考慮因素間的交互作用,提升研究的價(jià)值 老年期癡呆的影響因素相互間存在交互作用,性別可能受到年齡、教育程度、職業(yè)、低雌激素水平等的影響,吸煙可能為性別所掩蓋,文化程度則可能掩蓋職業(yè)的效應(yīng)。因此,研究設(shè)計(jì)必須考慮周全,后期分析方法的選用也至關(guān)重要?，F(xiàn)有部分文獻(xiàn)僅通過單因素分析得出結(jié)論,研究的價(jià)值受到影響。Logistic逐步回歸分析能在校正其他影響因素的條件下,更好地揭示具體因素的作用[15]。因此,推薦在單因素分析的基礎(chǔ)上,進(jìn)行多因素分析,提升研究的價(jià)值。

5.3 關(guān)注女性人群 與男性相比,女性人群同時(shí)占據(jù)諸多危險(xiǎn)因素:早期受教育程度低、從事職業(yè)的技術(shù)性含量低、相對(duì)的社會(huì)活動(dòng)少、壽命長(zhǎng)于男性、雌激素水平的下降,一定程度上可以說老年女性就是一個(gè)高危人群,需要給予更多的關(guān)注。

5.4 定期開展心理評(píng)估,關(guān)注老年人群的心理健康老人的心理狀況是疾病的重要影響因素。步入老年后,體力和記憶力都會(huì)逐步下降,從而引起一系列心理上的退行性變化。在衰老的基礎(chǔ)上若再加上疾病,有些老年人就會(huì)產(chǎn)生憂愁、恐懼的心理。此外,經(jīng)歷負(fù)性生活事件使一些老年人陷入痛苦和悲傷之中不能自拔。在日益強(qiáng)調(diào)身心健康的今天,如何促進(jìn)老人的心理健康已成為重要的議題。一方面,全面依托社區(qū)開展老年心理保健的專題講座,定期對(duì)區(qū)域內(nèi)老人開展心理狀態(tài)的評(píng)估,對(duì)于有心理疾患的老人,及時(shí)給予疏導(dǎo);另一方面,在全社會(huì)形成人人關(guān)愛和尊敬老年人的氛圍,使老年人無論走到何處何地,都能無憂無慮,心情舒暢地安享晚年。

5.5 進(jìn)一步明確劑量-反應(yīng)因素的閾值 部分因素,比如吸煙、飲酒對(duì)疾病的效應(yīng)具有雙重性:一定量的吸煙可能對(duì)癡呆有抵抗作用,這可能與尼古丁受體可保護(hù)腦不受淀粉樣蛋白沉積作用的損害有關(guān)[16],但同時(shí)吸煙也可以引起血管因素的改變,最終又會(huì)對(duì)疾病的發(fā)生產(chǎn)生推動(dòng)作用;適量飲酒是癡呆的保護(hù)性因素,但過度飲酒,則促使腦組織發(fā)生病變。由此可見,吸煙、飲酒是雙刃劍,而暴露劑量則是關(guān)鍵指標(biāo),如能明確其閾值,則可以指導(dǎo)人群合理的行為方式。面對(duì)不同研究結(jié)果的差異,可以運(yùn)用Meta分析,通過統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)已完成的多個(gè)研究結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)、客觀、定量的綜合分析,形成定量的結(jié)論。本研究在設(shè)計(jì)時(shí)曾考慮用Meta分析方法來綜合各研究的結(jié)果,但限于文獻(xiàn)中提供的信息無法支持Meta分析的要求,因此,本研究只能采用文獻(xiàn)系統(tǒng)評(píng)閱的方法,遵循循證的理念,對(duì)已有的研究進(jìn)行描述性分析,不足之處在于結(jié)論缺乏定量論證。建議研究者在發(fā)表成果時(shí)詳細(xì)交代調(diào)查方法及過程的有關(guān)信息,為實(shí)施Meta分析奠定基礎(chǔ)。

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