頭孢克洛干混懸劑的工藝優(yōu)化及穩(wěn)定性研究

常麗梅,吳海暄,伍巧吉,李政雄

(海南省藥品審核認證管理中心,海南 海口 570216)

·藥物與臨床·

頭孢克洛干混懸劑的工藝優(yōu)化及穩(wěn)定性研究

常麗梅,吳海暄,伍巧吉,李政雄

(海南省藥品審核認證管理中心,海南 ?？?570216)

目的 解決頭孢克洛干混懸劑藥品性狀變化、含量降低等質(zhì)量問題。方法 以制劑外觀、含量為穩(wěn)定性考察主要指標,對頭孢克洛干混懸劑制粒工藝進行優(yōu)化。結(jié)果 采用頭孢克洛原料藥外加總混工藝,經(jīng)穩(wěn)定性考察,成品含量、外觀沒有明顯變化。結(jié)論 優(yōu)化后的工藝可操作性強,產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。

頭孢克洛干混懸劑;工藝;穩(wěn)定性

頭孢克洛 (Cefaclor,CCL)屬第二代口服頭孢菌素,為廣譜半合成頭孢菌素類抗生素,臨床用于治療敏感細菌所致的呼吸道感染、尿路感染、皮膚軟組織感染等,中國藥典 2005年版已收載此藥[1]。頭孢克洛干混懸劑口服后,吸收快、生物利用度高,且服用方便。

1 儀器設(shè)備與試劑試藥

1.1 儀器設(shè)備 島津LC-10ATVP高效液相色譜儀系統(tǒng) (LC-10AT VP泵,SPD-10ATVP檢測器,Class-色譜數(shù)據(jù)處理儀),梅特勒電子天平,GF-300A高效萬能粉碎機,GSL-200高效濕法混合制粒機,GFG型高效沸騰干燥機,HDJ-800多向運行混合機,GK-70干壓造粒機,DXDK80C自動顆粒包裝機。

1.2 試劑試藥 頭孢克洛對照品(中國藥品生物制品檢定所提供,批號:130481-200503);頭孢克洛(蘇州中聯(lián)化學(xué)制藥有限公司,批號:20070225、20070903、20080412);蔗糖 (南寧糖業(yè)股份有限公司,級別:食用級);甲基纖維素 (山東赫達股份有限公司,級別:藥用級);枸櫞酸 (臺山市新寧制藥有限公司,級別:藥用級);枸櫞酸鈉 (臺山市新寧制藥有限公司,級別:藥用級);檸檬黃 (上海染料研究所有限公司,級別:食用級);乙醇 (海南圣泰貿(mào)易有限公司,級別:食用級);桔子香精 (上海華寶孔雀香精香料有限公司,級別:食用級)。

2 方法與結(jié)果

2.1 優(yōu)化前工藝 物料預(yù)處理:頭孢克洛 (80目篩備用),甲基纖維素 (80目篩備用),蔗糖粉碎60目篩備用。按處方量稱取蔗糖、甲基纖維素、頭孢克洛,于高效濕法混合制粒機中混合后,加入配制好的潤濕劑制粒(潤濕劑為處方量的枸櫞酸、枸櫞酸鈉、檸檬黃 30%的乙醇液),濕顆粒經(jīng)沸騰干燥后 60目篩整粒,加入桔子香精總混后,藥用復(fù)合膜分裝。將三批頭孢克洛干混懸劑樣品 (批號:070401、070402、070403)按市售藥品包裝,在 40℃、相對濕度(RH)75%的恒溫恒濕箱中放置6個月,分別于 0、1、2、3、6個月取樣,測定各項質(zhì)量指標,結(jié)果見表 1。以表 1的標示含量數(shù)據(jù)作線性回歸 (x為時間,y為標示含量),分別得到:070401批號y1=99.87-0.43x1,r1=-0.914;070402批號y2=100.29-0.42x2,r2=-0.954;070403批號y3=100.24-0.46x3,r3= -0.995;取置信系數(shù)α=0.05,查得r=0.8783,|r1|、|r2|、|r3|均大于 0.8783,相關(guān)性顯著(a=0.05)。表 1及統(tǒng)計結(jié)果顯示,原處方工藝生產(chǎn)的成品含量降低是趨勢,且外觀明顯變化(淡黃色→深黃色)[2],為了能在產(chǎn)品有效期內(nèi)保證產(chǎn)品質(zhì)量合格,對本工藝進行優(yōu)化。

表1頭孢克洛干混懸劑加速試驗結(jié)果

2.2工藝優(yōu)化[3]因頭孢克洛受溫度、濕度及溶液酸堿性等影響,本實驗依據(jù)原來的生產(chǎn)工藝進行制粒工藝優(yōu)化,即保持原處方不變,通過改變頭孢克洛原料藥的加入方法進行實驗。處方:頭孢克洛、甲基纖維素、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、檸檬黃、桔子香精、蔗糖。工藝 1(原工藝):全量頭孢克洛與蔗糖、甲基纖維素濕法制粒,干燥、整粒后加入桔子香精總混。工藝 2:將 1/2處方量頭孢克洛內(nèi)加法進行濕法制粒,剩余頭孢克洛、桔子香精與整粒后干顆粒一起總混。工藝 3:頭孢克洛不參與濕法制粒,而是先干壓整粒后總混時和桔子香精一起加入混合。制粒工藝優(yōu)選試驗:以上 3種工藝分別進行試驗,以顆粒外觀、水分、pH值、含量、沉降體積比、有關(guān)物質(zhì)為主要指標進行考察,效果對比見表 2。由表 2中標示含量進行分析,工藝 1:y4=99.90-0.47x4,r4= -0.995;工藝 2:y5=100.10-0.40x5,r5= -0.9998;工藝3:y6=99.51-0.08x6,r6= -0.323。|r4|、|r5|均大于 0.8783,相關(guān)性顯著(α=0.05);|r3|<0.8783,相關(guān)性不顯著(α=0.05)。通過以上 3個工藝結(jié)果,在處方保持不變的情況下,工藝 1和工藝 2的成品含量有下降的趨勢,且外觀性狀有明顯變化。工藝3生產(chǎn)的成品含量及外觀加速 6個月和 0個月相比沒有明顯變化,根據(jù)檢驗結(jié)果選擇工藝 3作為優(yōu)化的工藝。加速試驗條件:將按照 3種工藝生產(chǎn)的樣品模擬上市藥品包裝,在 40℃、RH 75%的恒溫恒濕箱中放置 6個月,分別于 0、1、2、3、6個月取樣,測定各項質(zhì)量指標。

表2頭孢克洛干混懸劑優(yōu)化工藝加速試驗結(jié)果

2.3 穩(wěn)定性考察

2.3.1 工藝過程 (工藝 3) 1)原輔料預(yù)處理:處方量頭孢克洛、甲基纖維素過 80目篩,處方量蔗糖粉碎過 60目篩備用。2)制備潤濕劑:將處方量枸櫞酸、枸櫞酸鈉、檸檬黃加入適量純化水溶解,再加入乙醇制成 30%乙醇液。3)配料及空白顆粒的制備:蔗糖粉、甲基纖維素經(jīng)濕法混合 30目篩制粒。4)空白顆粒干燥、整粒后與處方量頭孢克洛、桔子香精于總混機混合,藥用復(fù)合膜包裝。

2.3.2 加速試驗 將按照工藝 3生產(chǎn)的三批頭孢克洛干混懸劑樣品 (批號:080604、080605、080606)按市售藥品包裝,在 40℃、RH 75%的恒溫恒濕箱中放置 6個月,分別于 0、1、2、3、6個月取樣,測定各項質(zhì)量指標,結(jié)果見表 3。

表3頭孢克洛干混懸劑優(yōu)化工藝加速試驗結(jié)果

結(jié)果表明:按照工藝 3生產(chǎn)的 3批頭孢克洛干混懸劑經(jīng)過加速試驗 6個月,檢測各項質(zhì)量指標,均符合中國藥典[1]要求。同時,成品在兩年后的多項指標(見表 4)均符合中國藥典[1]的要求,說明優(yōu)化后的工藝穩(wěn)定性良好。

表4頭孢克洛干混懸劑優(yōu)化工藝各項指標測定結(jié)果

3 結(jié) 論

試驗結(jié)果表明,采用輔料制成的空白顆粒與頭孢克洛原料直接混合后分裝的工藝簡單、生產(chǎn)可操作性強,產(chǎn)品質(zhì)量符合規(guī)定,能解決原產(chǎn)成品性狀改變、含量降低等質(zhì)量問題。同時,成品經(jīng)過加速試驗后的多項指標 (見表 3)均符合藥典的要求,說明該產(chǎn)品的穩(wěn)定性良好,優(yōu)化后的工藝適用于大批量生產(chǎn)。

[1] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典 (二部)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版杜,2005∶139.

[2] 李 方,唐躍年.頭孢克洛混懸劑的穩(wěn)定性研究[J].上海第二醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2000,20(3)∶210.

[3] 許文杰,唐春萍.頭孢克洛干混懸劑處方的研究[J].廣東藥學(xué),1999,9(3)∶26-27.

R978.1

A

1003—6350(2010)19—116—03

常麗梅(1977—),女,山東省泰安市人,制藥工程師,本科。

2010-08-16)