李守偉，柳國(guó)斌

糖尿病足（diabetic foot,DF）是糖尿病(diabetes mellitus,DM)的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，約15%～25%的DM患者可并發(fā)足部潰瘍[1]，并且下肢截肢率比非DM患者高l0～15倍[2]。臨床主要以肢體麻木、疼痛，骨結(jié)構(gòu)破壞，關(guān)節(jié)畸形,以及潰瘍和壞疽為特征。目前認(rèn)為，其病因?yàn)楦腥?、血管病變和神?jīng)病變，但具體病因尚未明確。DF[3]按形態(tài)分為高危足和潰瘍足；按病變性質(zhì)分為神經(jīng)性潰瘍、缺血性潰瘍和混合性潰瘍。那么免疫與這些不同表現(xiàn)形式的DF，發(fā)病機(jī)制和治療是否有相關(guān)性呢？很多文獻(xiàn)[4-6]提及DF患者的免疫功能發(fā)生改變，但是針對(duì)具體的各種免疫效應(yīng)機(jī)制和治療方法的研究，尚存在爭(zhēng)議。

1 免疫反應(yīng)在DF形成中的作用

Zykova等[7]報(bào)道，Ⅱ型糖尿病患者有體液及細(xì)胞免疫缺陷。寧雪梅等[8]認(rèn)為，DM患者的免疫功能與其血糖水平密切相關(guān)。DF作為DM常見(jiàn)又嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，是否也與免疫反應(yīng)相關(guān)呢?以下主要從自身免疫抗體、免疫球蛋白、T淋巴細(xì)胞亞群、細(xì)胞因子、補(bǔ)體系統(tǒng)及自然殺傷細(xì)胞等方面來(lái)探討。

1.1 自身免疫抗體 邱明才[9]認(rèn)為，我國(guó)的DM大多屬于自身免疫性疾病。對(duì)于Ⅰ型糖尿病，可以從患者血清中檢出多種自身抗體,如谷氨酸脫羧酶抗體(glutamic acid decarboxylase antibody，GADA)、胰島細(xì)胞抗體(islet cell antibodies,ICA)、胰島素抗體(Insulin antibodies，IAA)、酪氨酸磷酸酶樣蛋白質(zhì)抗體(tyrosine phosphatase-like protein antibody ，IA2A)。對(duì)很多患者來(lái)說(shuō),自身抗體出現(xiàn)的時(shí)間依次為IAA、GADA、IA2A和ICA[10]。徐曼音[11]指出，自身免疫抗體與神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）可能發(fā)生交叉反應(yīng)，引起DM患者神經(jīng)病變或組織損傷；還指出T1DM慢性神經(jīng)并發(fā)癥與不同的抗原抗體復(fù)合物有關(guān)，如抗磷脂抗體可以通過(guò)靶向作用直接損傷組織。HOELDTKE等[12]發(fā)現(xiàn)，具有高GDA的患者，其正中、尺、腓神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度均減慢。

1.2 免疫球蛋白 常用來(lái)檢測(cè)DF的免疫指標(biāo)是IgM、IgG和IgA，尚缺對(duì)IgD和IgE的報(bào)道。徐冬巖[4]發(fā)現(xiàn)，單純DM組(SDM組)和DM足部感染組(DF組)血清lgG較健康老年人(NC組)明顯下降，且以SDM組下降更為顯著，IgA和IgM水平在三組間無(wú)明顯差異。林敏等[13]進(jìn)一步研究得出，血清lgG下降中以IgG1下降為主，IgG2水平也顯著下降，并且IgA水平顯著高于單純DM組和對(duì)照組。

1.3 T淋巴細(xì)胞亞群 臨床上常用CD3、CD4、CD8、CD4/CD8等指標(biāo)，評(píng)價(jià)DF患者的免疫功能。CD3誘導(dǎo)T細(xì)胞活化，CD4和CD8識(shí)別相應(yīng)的抗原肽，共同完成激活過(guò)程。另外，CD4+、CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞群[14]，可以通過(guò)細(xì)胞接觸機(jī)制或抑制性細(xì)胞因子依賴(lài)機(jī)制主動(dòng)抑制自身免疫性T細(xì)胞的活化,防止自身免疫病的發(fā)生。寧雪梅等[8]發(fā)現(xiàn)，血糖控制未達(dá)標(biāo)者與健康人相比，其CD4、CD8計(jì)數(shù)明顯下降。徐冬巖等[4]發(fā)現(xiàn)，SDM組和DF組的CD4/CD8水平較NC組明顯下降，且以DF組下降更為顯著，同時(shí)DF組HbAlc明顯高于SDM組。王云飛等[15]研究顯示，DM足壞疽患者CD3與CD8均明顯低于NC組，CD4/CD8卻明顯高于NC組。蕭正華等[5]觀察到，治療前，DF組和SDM組CD4/CD8顯著低于NC組，并且DF組顯著低于SDM組，對(duì)DF患者經(jīng)降糖、抗感染等治療后，CD4/CD8逐漸上升，至觀察終點(diǎn)時(shí)，CD4/CD8顯著增高。同時(shí)該研究顯示，DM足潰瘍感染的患者，CD4/CD8較SDM組及DM高危足患者進(jìn)一步下降。

1.4 細(xì)胞因子 細(xì)胞因子可以產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)，依據(jù)生物學(xué)作用可分為白細(xì)胞介素（interleukin,IL）、干擾素（interferon,IFN）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor,TNF）、集落刺激因子（colony stimulating factor,CSF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor,TGF）及生長(zhǎng)因子（growth factor,GF）等。A.Jeandrot等[16]研究與DF最相關(guān)的炎癥指標(biāo),是超敏C反應(yīng)蛋白(CRP)和血清降鈣素，而增加的CRP和降鈣素是TNF-α、IL-6和IL-1介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的標(biāo)志。Christian Weigelt等[6]研究顯示，（1）潰瘍足患者的細(xì)胞因子與高危足相比顯著上調(diào)；（2）潰瘍足患者有較高的CRP和IL-6，并且與足潰瘍的嚴(yán)重度正相關(guān)；（3）CRP和IL-6水平與IL-8無(wú)關(guān)；（4）潰瘍足患者中MIP-1α、MIF、IP-10升高，IL-8、MCP-1不變。蕭正華等[5]得出,IL-2受體與DF病情嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)。劉紅斌等[17]推測(cè),TNF-α與RI可能共同參與了DF的形成與發(fā)展，因?yàn)檠芯堪l(fā)現(xiàn),DF患者血胰島素(FINS)濃度、TNF-α及胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)均高于T2DM患者，并且血清TNF-α與FINS、HOMA-IR正相關(guān)。

1.5 補(bǔ)體系統(tǒng)及自然殺傷細(xì)胞 補(bǔ)體系統(tǒng)是體內(nèi)的一個(gè)固有免疫防御系統(tǒng)，在抗感染和炎癥反應(yīng)中起重要作用。Van GaalLF等[18]認(rèn)為，固有免疫是2型糖尿病發(fā)展和微血管并發(fā)癥的重要因素。馬西文等[19]發(fā)現(xiàn)，DM合并微血管病變的患者中，補(bǔ)體成分C3、C4水平增高。補(bǔ)體水平的增高可引起補(bǔ)體異?；罨瑢?dǎo)致具有細(xì)胞毒和促炎作用的膜攻擊復(fù)合物MAC（C5b-9）沉積，引起細(xì)胞溶解、凋亡和死亡。NKCA是介導(dǎo)天然免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞，尤其在病毒或細(xì)菌感染的早期起到防御的作用。蕭正華等[5]發(fā)現(xiàn)，潰瘍足感染患者的NKCA水平較單純DM和高危足患者顯著下降，經(jīng)抗感染、降糖等治療后NKCA逐漸上升。

2 治療策略

目前認(rèn)為，CD34是血管新生的內(nèi)皮祖細(xì)胞局部表達(dá)的重要標(biāo)志，它可以修復(fù)缺血引起的組織損傷。席永昌等[20]采用自體干細(xì)胞治療DF后取創(chuàng)傷組織檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)有CD34表達(dá)者與DF治愈呈正相關(guān)。顧萍等[21]源于DF患者中GF明顯減少,使用外源性GF可促進(jìn)內(nèi)源性GF釋放，直接啟動(dòng)修復(fù)過(guò)程的原理治療DF。Margolis[22]雙盲試驗(yàn)顯示，接受血小板源性GF治療的患者潰瘍愈合率比對(duì)照組高1.32倍，截肢危險(xiǎn)率是對(duì)照組的0.65倍。Afshari[23]對(duì)30個(gè)DF病人進(jìn)行EGF安慰劑單盲試驗(yàn)，4周后治療組的潰瘍愈合率達(dá)到71.2%,而安慰劑組為48.9%。Kawamura等[24]對(duì)5例DM合并下肢缺血性潰瘍急需截肢的患者給予皮下注射G-CSF，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患肢體溫恢復(fù)正常，癥狀明顯改善。但是，T.Kastenbauer等[25]對(duì)37位DM足潰瘍感染患者隨機(jī)分為G-CSF組（20人）和安慰劑組（17人），重新評(píng)估G-CSF在DM足潰瘍感染中的作用，結(jié)果顯示兩組差異不明顯。

3 存在問(wèn)題與展望

DF是一種涉及多種致病因素和作用機(jī)制的復(fù)雜病癥，它的病因病機(jī)尚未完全清楚。目前認(rèn)為，其發(fā)病機(jī)制為大血管粥樣硬化、微血管基底膜增厚導(dǎo)致管腔狹窄、趾端缺血缺氧以及周?chē)窠?jīng)受損導(dǎo)致皮膚干裂、感覺(jué)障礙、關(guān)節(jié)畸形等引起肢體缺血性壞死或局部感染引起壞疽。近年來(lái)對(duì)DF免疫反應(yīng)的研究進(jìn)展很快，DF大多為慢性難愈性潰瘍。研究表明，免疫系統(tǒng)參與慢性潰瘍發(fā)展的某些階段，干擾組織的平衡和傷口的愈合，導(dǎo)致慢性潰瘍的發(fā)生。從近十年的國(guó)內(nèi)外研究來(lái)看，（1）免疫反應(yīng)與血管病變、神經(jīng)病變、感染相互影響；（2）DF患者免疫球蛋白失衡；（3）T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)的變化與DF緊密相關(guān)；（4）DF患者可以選擇性的調(diào)動(dòng)免疫功能。目前學(xué)者們對(duì)DF免疫機(jī)制的研究日漸深入，但是臨床上仍缺乏大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究、系統(tǒng)性評(píng)價(jià)和薈萃分析。因此，如何將最佳的臨床證據(jù)、成熟的臨床經(jīng)驗(yàn)和患者的具體情況結(jié)合起來(lái)，發(fā)揮免疫相關(guān)指標(biāo)在DF的早期診斷和治療中的作用，仍需我們進(jìn)一步的研究和探索。

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