朱秀梅,林 靜,張金庫

(1.吉林大學南湖校區(qū)醫(yī)院,吉林長春130012;2.承德醫(yī)學院,河北承德067000;3.保定市第一中心醫(yī)院病理科,河北保定071000)

乳腺癌是一種具有高度異質(zhì)性的惡性腫瘤,包括多種分子形態(tài)學和分子遺傳學個體。它是女性最常見的惡性腫瘤之一,全世界每年約40余萬女性死于該病[1]。傳統(tǒng)的乳腺癌分類方法有兩種,一是按形態(tài)學表現(xiàn)分類,二是按激素受體表達與否及HER-2擴增情況分類。2000年開始,一種建立在基因表型基礎上的分類方法逐漸為人們所認識,并受到廣泛關注。與此相關的研究中,人們鑒定出一類乳腺癌,因其表達基底細胞的特征性免疫表型而被命名為基底細胞樣乳腺癌(basal-like breast carcinoma,BLBC)。本文就BLBC的診斷方面作一綜述。

1 BLBC的基因學診斷

2000年Perou等[2]首次應用基因芯片(含8102種人類基因的 cDNA探針)對來自42例患者的65個乳腺腫瘤樣本進行基因表達的研究,發(fā)現(xiàn)不同的mRNA表達水平類型與腫瘤的生物學特性具有一定相關性,并結合患者的預后進行聚類分析,認為這些腫瘤可以根據(jù)基因表達類型的差別被分為明顯不同的亞型,即基底細胞樣型(basal-like subtype)、HER-2過表達型(HER-2 over-expressing subtype)和正常乳腺樣型(normal breast-like subtype),其中具有基底細胞樣特性的腫瘤占該病例組的15%。2001年Sorlie等[4]在此工作的基礎上,對85例乳腺樣本進行456個克隆的cDNA芯片基因表達研究,并結合患者預后進行聚類分析等臨床參數(shù)相關性研究,結果發(fā)現(xiàn)基底細胞樣乳腺癌患者的生存時間最短,預后較差。2003年Sorlie等[5]又進一步擴大樣本量,用含有534個基因的芯片對115例乳腺惡性腫瘤進行分析,最終將乳腺癌分為5種亞型,即管腔A型(luminal subtype A)、管腔B型(luminal subtype B)、正常乳腺樣型(normal breast-like subtype)、HER-2過表達型(HER-2 over-expression subtype)及基底細胞樣型(basal-like subtype),指出這些亞型在生物學特性上是完全獨立的,其中BLBC的基因表達獨特,預后較一般浸潤性乳腺癌差,具有重要的臨床病理意義。

2 BLBC的免疫學診斷

基因表型是鑒定BLBC的金標準,但無法常規(guī)使用,因此研究者嘗試以免疫組化指標替代性診斷BLBC,Nielsen等[6]率先對21例經(jīng)基因表達譜確定為BLBC病例的免疫組化結果進行了分析,然后又采用組織芯片方法對930例具有長期隨訪結果患者的預后情況進行了分析,結果發(fā)現(xiàn)將ER和HER-2陰性與CK5/6和(或)EGFR陽性相結合是鑒別BLBC最佳標記物,與基因表型相比,其特異性為100%,敏感性為76%;并發(fā)現(xiàn)無論是運用基因表型還是免疫組化的方法,BLBC占所有乳腺癌的比例為15%～25%。目前,大多數(shù)研究者認為CK5/6是確定BLBC最有效的標記物[7],但尚未有完全統(tǒng)一的判斷標準,其中最具特征的免疫表型為“三聯(lián)陰性”(即ER、PR、HER-2均呈陰性)的基礎上,同時表達一種或一種以上的基底細胞型角蛋白(如CK5/6、CK14、CK17)[8]。但是,并非所有的BLBC患者 ER、PR、HER-2均呈陰性,尚有5%～15%的 BLBC可表達ER,15%的BLBC可表達HER-2,因此,三聯(lián)陰性乳腺癌(triple negative breast carcinoma,TNBC)不能等同于BLBC,微陣列研究發(fā)現(xiàn)僅有85%的ER陰性/HER-2陰性乳腺癌為 BLBC[9]。Tan等[10]報道,約19.4%(6/31)的ER、PR、HER-2三聯(lián)陰性的乳腺癌不表達EGFR和CKs(Cytokeratin,CK,細胞角蛋白),而7.3%(15/207)這3項非完全呈陰性的乳腺癌表達基底細胞標志物。此外,部分正常乳腺樣型乳腺癌也具有ER、PR、HER-2三聯(lián)陰性表達的特點[11]。

另外,新近的研究觀察顯示BLBC除了表達基底細胞型角蛋白以外,還可表達 SMA、HER-1、Calponin、P63,部分病例還表達 S-100、Skp2、CD10 和Vimentin等;85%的病例發(fā)生p53基因突變,60%病例表達EGFR[12]。其中基底細胞型角蛋白的表達與其生存期短有關,HER-1在54%的基底細胞型角蛋白陽性病例中有表達,并與預后差有關,C-kit表達在BLBC中比在其他腫瘤中更常見,亦可作為一種診斷用的標記物,但其陽性率與預后不相關。目前,還有研究發(fā)現(xiàn),不考慮激素受體表達情況,僅僅以基底細胞型角蛋白和/或EGFR為標記物就可以鑒別出一種預后不良的乳腺癌亞型[13]?？梢姶_切定義BLBC仍是一個需要深入探索研究的問題。

3 BLBC組織形態(tài)學診斷

Fulford等[14]在453例乳腺浸潤性導管癌Ⅲ級中用CK14篩選出88例BLBC(19.4%),著重探討其形態(tài)學特點。主要表現(xiàn)在:腫瘤細胞呈巢狀、片狀排列,缺乏腺管樣結構;細胞呈合體細胞樣,界線不清楚,可見巨核及奇異核,組織學分級多為 Ⅲ級;推擠性的邊緣,腫瘤與周圍組織分界較清楚;伴“緞帶樣”腫瘤結構及地圖樣壞死;腫瘤中心膠原化瘢痕;不同程度的淋巴細胞浸潤;核分裂象多見,大于20個/10HPF或大于 40個 /10HPF,核質(zhì)比增大;可見梭形細胞及鱗狀上皮分化。但上述特征并非在每一個BLBC病例中均出現(xiàn),有研究報道,高組織學分級、腫瘤中央瘢痕、地圖樣壞死、梭形細胞與鱗狀上皮分化等與基底細胞型角蛋白表達密切相關。基于上述形態(tài)學改變,Jacquemier等[15]在研究髓樣癌和散發(fā)性伴有髓樣癌特征的浸潤性導管癌時觀察到髓樣癌具有或顯示基底細胞樣免疫表型,提示BLBC具有典型或非典型髓樣癌的組織學特征。癌組織中出現(xiàn)梭形細胞或鱗狀細胞成分多見于乳腺的化生性癌(metaplastic breast carcinoma),有研究報道[16],乳腺化生性癌常具有肌上皮免疫表型,據(jù)此提出化生性乳腺癌是基底樣腫瘤的觀點。

根據(jù)文獻將BLBC的組織學特點歸納如下:①全部病例均為組織學Ⅲ級或分化更差。②組織結構特點:癌腫邊界清楚,呈膨脹性和非浸潤性方式生長,排列呈實性片塊狀,無腺管成分,間質(zhì)成分少。③癌巢周邊有大量淋巴細胞浸潤;可見成片狀的腫瘤性壞死區(qū),并組成所謂“腔道”結構;癌腫中央常觀察到有一定特征的無細胞“瘢痕樣纖維區(qū)帶”。④細胞形態(tài)特點:細胞多形性,境界不清呈合體細胞樣,核仁明顯,核分裂象多見,部分區(qū)域可有透明細胞、梭形細胞成分或鱗狀化生;常見腋窩淋巴結轉移。目前,由于BLBC的診斷標準尚未被廣泛認同或接受,因此,在實際工作中,若觀察到上述組織形態(tài)學特征,且具有獨特免疫表型的病例,就應高度懷疑BLBC的可能性。

4 結語

現(xiàn)代臨床病理學正在逐漸從單純的形態(tài)學診斷轉入形態(tài)學與分子表達特征相結合的診斷。從基因、分子水平認識乳腺癌,以基因表型為依據(jù)進行分型,成為形態(tài)學分類的有益補充,可以為臨床提供有效的治療靶點,是目前乳腺癌研究熱點,更是BLBC的靶向治療繼續(xù)深入研究的熱點。

[1]Parkin DM,Bray F,Ferlay J,et al.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin,2005,55(2):74.

[2]Perou CM,Sorlie T,Eisen MB,et al.Molecular portraits of human breast tumours[J].Nature,2000,406(6 797):747.

[3]Rakha EA,El-Sayed ME,Green AR,et al.Breast carcinoma with basal differentiati on:a proposal forpathology definitionbased on basal cytokeratin expression[J].Hist opathology,2007,50(4):434.

[4]Sorlie T,Perou CM,Tibshirani R,et al Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications[J].Proc Natl Acad Sci USA,2001,98(19):10869.

[5]Sorlie T,Tibshirani R,Parker J,et al.Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets[J].Proc Natl A-cad Sci USA,2003,100:8418.

[6]Nielsen TO,Hsu FD,Jensen K,et al.Immunohistochemical and clinical characterizati on of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma[J].Clin Cancer Res,2004,10:5367.

[7]Livasy CA,Karaca G,Nanda R,et al.Phenotypic evaluation of the basallike subtype of invasive breast carcinoma[J].Mod Pathol,2006,19:264.

[8]KimMJ,Ro JY,Ahn SH,et al.Clinico pathologic significance of the basallike subtype of breast cancer:a comparisonwith hormone receptor and Her2/ner-overexpressing phenotypes[J].Hum Pathol,2006,37(9):1217.

[9]Rakha EA,Reis Filho JS,Ellis IO.Basal-like breast cancer:a critical review[J].J Clin Oncol,2008,26(15):2 568.

[10]Tan DS,Marchi C,Jones RL,et al.Triple negative breast cancer:molecular profiling and prognostic impact in adjuvant anthracycline treated patients[J].Breast Cancer Res Treat,2008,111(1):27.

[11]Rakha EA,Reis-Filho JS,Ellis IO.Impact of basal-like breast carcinoma determination for a more specific therapy[J].Pathobiology,2008,75(2):95.

[12]Savage K,Leung S,Todd SK,et al.Distribution and significance of caveolin2 expression in normal breast and invasive breast cancer:an immunofluorescence and immunohistochemical analysis[J].Breast Cancer Res Treat,2008,110(2):245.

[13]Shin BK,Lee Y,Lee JB,et al.Breast carcinomas expressing basal markers have poorclinical outcome regardless of estrogen receptor status[J].Oncol Rep,2008,19(3):617.

[14]Fulford LG,Easton DF,Reis-Filho JS,et al.Specific morphological features predictive for the basal phenotype in grade 3 invasive ductal carcinoma of breast[J].Histopathology,2006,49(1):22.

[15]Jacquemier J,Padovani L,Rabayrol L,et al.Typical medullary breast carcinomas have a basal/myoepithelial phenotype[J].J Pathol,2005,207(3):260.

[16]Reis-Filho JS,Milanezi F,Steele D,et al.Metap lastic breast carcinomas are basal-like tumours[J].Histopathology,2006,49(1):10.