李貞順 樸君紅

生化藥品中所含的雜質(zhì)指的是除了對人體能夠產(chǎn)生作用成分以外的其余成分。根據(jù)雜質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行分類，它可以分成有機(jī)類、無機(jī)類以及殘留溶劑類的雜質(zhì)。其中，有機(jī)類雜質(zhì)的來源包括:加工原料藥物時(shí)混進(jìn)的雜質(zhì);原料藥物在貯存過程中因降解產(chǎn)生的物質(zhì);生產(chǎn)藥物制劑與貯存藥物制劑中因降解產(chǎn)生的物質(zhì)[1]。雜質(zhì)的物質(zhì)結(jié)構(gòu)通常和活性成分相近或者具有一定的關(guān)系，一般也稱之為有關(guān)物質(zhì)。本文著重探討了藥品檢驗(yàn)中物質(zhì)檢查的相關(guān)因素。

1 物質(zhì)檢查方法的選擇

不同的物質(zhì)檢查分析方法對于檢測雜質(zhì)含量的精確與專屬性有重大影響。所以，研究雜質(zhì)第一個(gè)問題是選取合理的分析雜質(zhì)的檢驗(yàn)方法。其一，如果我們忽略檢驗(yàn)方法的對比、優(yōu)化研究，很有可能導(dǎo)致選取的分析法不恰當(dāng)，而無法正確檢檢出藥物中的有關(guān)物質(zhì)。進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)的分析檢測時(shí)，應(yīng)當(dāng)高度重視分析、研究技術(shù)的進(jìn)展。某些新的技術(shù)可以提供更好地確保質(zhì)量或者通過驗(yàn)證其科學(xué)合理性，就應(yīng)當(dāng)大膽采用。其二，如果檢測有關(guān)物質(zhì)的方法不止一種時(shí)，比如各個(gè)國家藥典記載有不一樣的檢測方法，應(yīng)當(dāng)對這些方法的優(yōu)點(diǎn)與缺點(diǎn)進(jìn)行對比分析，并且對這些方法所檢測樣品的成功進(jìn)行比較，優(yōu)先選擇專屬性以及靈敏度更加良好的方法。

2 物質(zhì)檢查方法的驗(yàn)證

分析方法驗(yàn)證是證實(shí)所采用的方法和期望的目標(biāo)是否相一致。證明檢測有關(guān)物質(zhì)的方法的應(yīng)當(dāng)根據(jù)有關(guān)的技術(shù)準(zhǔn)則來開展，其中專屬性以及靈敏度是驗(yàn)證的重要內(nèi)容。而專屬性指的是在其余成分并存的狀況下，所采取的方法能夠精確檢測出雜質(zhì)的性能。驗(yàn)證專屬性以前，應(yīng)當(dāng)根據(jù)化合物的自身結(jié)構(gòu)、制成的工藝以及降解路徑等分析研究，研究藥品中可能存在的雜質(zhì)，以便論證工作更加具有針對性。如果能夠獲取雜質(zhì)，利用在原料藥物或者藥物制劑中添加適量的雜質(zhì)，可以清楚地看到雜質(zhì)峰和雜質(zhì)峰、與主成份峰間的分離狀況。在對藥品中潛在的雜質(zhì)缺少充足訊息或者無法獲取雜質(zhì)時(shí)，通常采取原料藥物制成中間體以及粗品、原料藥物或者藥物制劑通過適當(dāng)破損之后的樣品，驗(yàn)證方法的專屬性。檢測峰的純度對于分析方法的專屬性的意義非常重要。針對全新的檢測有關(guān)物質(zhì)的方法，則通過與藥典法或者經(jīng)過證明的其余方法的分析比較，也能夠證明該方法的專屬性[2]。比如，川杛素對光比較敏感，大部分的降解物是光的降解產(chǎn)物。川杛素的原料藥物與藥物制劑有關(guān)物質(zhì)的檢測方法進(jìn)行證明時(shí)，需要尤其注意光降解的產(chǎn)物峰分離的狀況。

3 樣品測試適用性實(shí)驗(yàn)

系統(tǒng)地進(jìn)行適用性實(shí)驗(yàn)是諸多分析法的關(guān)鍵構(gòu)成部分。因色譜法對于分析儀器與設(shè)備的依賴度過高，所以應(yīng)當(dāng)對全部的色譜法的指標(biāo)進(jìn)行充分驗(yàn)證，并且把適用性當(dāng)作該方法的構(gòu)成部分。高效液相色譜法的適用性實(shí)驗(yàn)一般有n(理論板數(shù))、R(分辨率)、重復(fù)性以及T(拖尾因子)四個(gè)參數(shù)。而分辨率以及重復(fù)性是適用性實(shí)驗(yàn)中更加具有實(shí)際意義的指標(biāo)。此外，在測試樣品測中，如果色譜圖或者數(shù)據(jù)等存在異?，F(xiàn)象，比如時(shí)有時(shí)無的鬼峰、保留的時(shí)間出現(xiàn)漂移、分辨率變得更差、色譜峰前伸以及色譜峰出現(xiàn)分叉等問題，應(yīng)當(dāng)及時(shí)分析出現(xiàn)的原因并且加以解決，以確保檢測成果的穩(wěn)定可靠性。

4 物質(zhì)安全性驗(yàn)證

通常來說，藥品雜質(zhì)的安全性以及限度的科學(xué)性能夠利用市場上的藥品的質(zhì)量訊息、文獻(xiàn)資料等展開論證。與市場相同類型藥品的雜質(zhì)進(jìn)行分析比較是證明雜質(zhì)的安全性的好辦法。即運(yùn)用同一種已經(jīng)過充分驗(yàn)證的物質(zhì)分析方法檢查實(shí)驗(yàn)樣品與已上市產(chǎn)品的雜質(zhì)。如果實(shí)驗(yàn)樣品中的雜質(zhì)種類可見于上市產(chǎn)品中，并且其含量不超過上市產(chǎn)品，表明實(shí)驗(yàn)樣品的安全性是能夠通過檢驗(yàn)。這一驗(yàn)證方法的前提條件是，上市產(chǎn)品的安全性是可以肯定的，驗(yàn)證中用到的對比產(chǎn)品為原發(fā)廠的產(chǎn)品。此外，當(dāng)某一雜質(zhì)是藥品服用后的代謝產(chǎn)物，在制定雜質(zhì)含量限度時(shí)可不予以考慮安全性的因素。

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理局.化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 [EB/OL].[2005-03]http://www.sda.gov.cn/gsz05106/03.pdf.

[2]國家藥典委員會編.中華人民共和國藥典(二部).化學(xué)工業(yè)出版社，2005:4071.