韋忠麗 解 建

1山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院（山東濟(jì)南250014）

2山東省千佛山醫(yī)院（山東濟(jì)南250014）

膿毒癥是感染、休克、燒創(chuàng)傷等臨床急危重患者的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，目前主要采用以控制感染、維持血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，機(jī)械通氣等為主的綜合方法治療本病，但療效并不十分理想。本病是ICU患者死亡的主要原因，其研究已成為危重病急救醫(yī)學(xué)界的前沿領(lǐng)域之一，積極探索中醫(yī)藥干預(yù)治療有著非常重要的現(xiàn)實(shí)意義［1］。隨著對(duì)大黃的實(shí)驗(yàn)研究與臨床實(shí)踐的不斷深入，發(fā)現(xiàn)其能預(yù)防與治療膿毒癥患者胃腸功能衰竭，同時(shí)還能對(duì)全身炎癥反應(yīng)以及胃腸外器官的調(diào)節(jié)起作用［2］，正如《神農(nóng)本草經(jīng)》謂“大黃可蕩滌胃腸，攻下瀉火，清熱解毒，推陳致新，安和五臟”。現(xiàn)就大黃在膿毒癥治療方面的進(jìn)展作一綜述。

1 主要成分及其功用

大黃性味苦寒，歸胃、大腸、脾、肝、心包絡(luò)5經(jīng)，功能瀉下攻積、清熱瀉火、止血、解毒、活血祛瘀、清瀉濕熱。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)大黃含有蒽類衍生物、雙蒽酮類、芪衍生物、鞣質(zhì)及單糖、多糖、蛋白質(zhì)、揮發(fā)油、有機(jī)酸維生素等，具有抗菌，抗病毒，利膽保肝等新功用［3］。腸道是機(jī)體最大的細(xì)菌及毒素貯庫，還可能是原因不明感染的“策源地”，腸道細(xì)菌或（和）內(nèi)毒素移位所致的腸源性感染與嚴(yán)重創(chuàng)傷、休克、外科大手術(shù)等應(yīng)激后發(fā)生的膿毒癥、多臟器功能不全 （MODS）密切相關(guān)［2］。而大黃有較強(qiáng)的瀉下作用，能蕩滌腸胃，推陳致新，還具有導(dǎo)濕熱外出之功，因此，大黃通過促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)而促進(jìn)內(nèi)毒素的排出，減少細(xì)菌和內(nèi)毒素移位，改善患者病情。

2 治療機(jī)制

膿毒癥是指各種致病微生物或其毒素存在于血液或組織中，是機(jī)體對(duì)感染的全身炎性反應(yīng)（SIRS），是感染、休克、創(chuàng)傷、燒傷、大手術(shù)后、重型急性胰腺炎等臨床危重患者的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，也是誘發(fā)膿毒性休克、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），MODS的重要原因［4］。膿毒癥的病因病機(jī)復(fù)雜，其中熱毒內(nèi)蘊(yùn)，內(nèi)陷營血，腑氣不通是膿毒癥主要病理基礎(chǔ)，瘀血阻絡(luò)貫穿始終。而熱、毒、痰、瘀既為膿毒癥之病理產(chǎn)物，又為膿毒癥之致病因素。毒邪內(nèi)侵使肺失肅降則清氣難以敷布全身，各臟腑缺乏清氣的滋養(yǎng)而受損；肺失宣發(fā)則內(nèi)外毒邪難以排出體外。肺與大腸相表里，無肺氣之肅降，大腸難以推動(dòng)濁邪自腸道排出；大量毒邪聚于腸中，損傷腸道，又成為毒邪入侵的新途徑。在膿毒癥的病變中，腸道既是易受毒邪攻襲之地，又為毒邪蘊(yùn)生之所。大量毒邪聚于腸中，損傷腸道，又成為毒邪入侵的新途徑。因此在膿毒癥的病變中，腸道既是易受毒邪攻襲之地，又為毒邪蘊(yùn)生之所［2］。而大黃有較強(qiáng)的瀉下作用，能蕩滌腸胃，推陳致新，使聚于腸胃中的毒邪隨大黃的瀉下作用而排出體外。臨床上膿毒癥患者一旦胃腸功能恢復(fù)，耐受胃腸營養(yǎng)，其營養(yǎng)狀況得到根本改善，自身抵抗力提高，腸源性膿毒癥可得到緩解，全身情況迅速改善［5］。

3 臨床應(yīng)用

近年來，隨著重癥監(jiān)護(hù)的不斷發(fā)展，各種急危重癥日益增多，也越來越受到臨床醫(yī)生的重視，相關(guān)臨床研究也越來越多。

3.1 大黃對(duì)胃腸道的影響 大黃具有促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，保護(hù)腸道黏膜，改善微循環(huán)，增加缺血臟器血流量等作用。危重病患者常發(fā)生中毒性腸麻痹，胃腸功能障礙，鼻飼困難，而長期禁食可導(dǎo)致腸黏膜萎縮，腸黏膜屏障破壞，腸道內(nèi)的細(xì)菌和毒素易位，可造成繼發(fā)感染及膿毒癥。張勇等［6］研究大黃鼻飼治療危重癥患者臨床研究顯示，大黃能有效防止危重癥患者發(fā)生應(yīng)激性潰瘍出血，預(yù)防和治療危重癥患者胃腸功能衰竭，降低繼發(fā)感染的發(fā)生率。吳同辰等［7］研究了用生大黃鼻飼觀察嚴(yán)重膿毒癥患者脫機(jī)時(shí)間，結(jié)果表明大黃治療嚴(yán)重膿毒癥患者可縮短氣管插管時(shí)間，改善病情 ，降低治療后急性生理和慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ（APACHEⅡ）評(píng)分、感染相關(guān)器官功能衰竭評(píng)分（SOFA），降低28d病死率，且無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。同時(shí)針對(duì)大黃防治膿毒癥的研究表明，大黃具有促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，保護(hù)腸道黏膜，促進(jìn)內(nèi)毒素排出，減少細(xì)菌及毒素移位，抗炎抑菌，減少過量細(xì)胞因子產(chǎn)生，降低過度免疫反應(yīng)，改善微循環(huán)，增加缺血臟器血流量等作用 ，還可通過降低內(nèi)毒素對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞等靶細(xì)胞的刺激能力，使細(xì)胞因子及炎癥遞質(zhì)造成的損傷易于控制，臟器功能得到逐步恢復(fù)。徐文貞等［8］觀察生大黃粉口服或鼻飼對(duì)危重癥患者胃腸功能障礙者的影響，結(jié)果表明大黃治療組能有效促進(jìn)胃腸道功能恢復(fù)，并縮短胃腸功能障礙持續(xù)時(shí)間。其藥理作用可能為大黃能促進(jìn)腸蠕動(dòng)恢復(fù)及腸道細(xì)菌和毒素的排泄，有利于腸道微生態(tài)環(huán)境穩(wěn)定，減輕毒血癥，可盡快恢復(fù)胃腸道營養(yǎng)，保護(hù)胃腸道黏膜屏障，改善危重病患者的營養(yǎng)狀況即可早期開始胃腸營養(yǎng)，有效保護(hù)了胃腸黏膜屏障。

3.2 大黃對(duì)凝血系統(tǒng)的影響 膿毒癥是在感染作用下機(jī)體炎癥反應(yīng)和抗炎反應(yīng)失衡的一種表現(xiàn)。在膿毒癥時(shí)，機(jī)體炎性細(xì)胞被過度激活，產(chǎn)生并釋放大量細(xì)胞因子，這些過度釋放的細(xì)胞因子通過各種途徑激活凝血系統(tǒng)，使機(jī)體處于高凝狀態(tài)，機(jī)體隨即產(chǎn)生抗凝物質(zhì)和啟動(dòng)纖維蛋白溶解系統(tǒng)［9］。俞林明等［9］研究大黃對(duì)膿毒癥患者凝血功能影響，指出大黃能顯著改善膿毒癥患者PT、APTT、TT的延長和FBG、PLT數(shù)量減少，對(duì)凝血功能具有保護(hù)作用。吳潔華等［10］研究顯示大黃對(duì)胃黏膜有很好的修復(fù)作用，認(rèn)為大黃的作用機(jī)理可能是大黃蒽醌類衍生物能促進(jìn)骨髓生成血小板 ，顯著增加纖維蛋白原，縮短凝血時(shí)間，降低毛細(xì)血管通透性，改善血管脆性，增加血管收縮活性，因此促進(jìn)血液凝固。其含有的鞣質(zhì)又有局部收斂、止血作用。

3.3 大黃對(duì)呼吸系統(tǒng)的影響 危重呼吸道疾病的病因多數(shù)是源于嚴(yán)重感染，在嚴(yán)格控制感染后，部分患者仍出現(xiàn)病情加重或惡化的現(xiàn)象。這種現(xiàn)象發(fā)生主要與嚴(yán)重感染誘發(fā)SIRS有關(guān)［11］，若SIRS進(jìn)行性加重，就會(huì)導(dǎo)致膿毒癥。盧紅建等［12］觀察生大黃聯(lián)合機(jī)械通氣對(duì)呼吸功能的影響，提出大黃具有降低肺血管通透性和肺泡通透指數(shù)的作用，即大黃具有保護(hù)肺泡上皮和血管內(nèi)皮的作用，可改善ARDS患者的氧合指數(shù)，糾正患者低氧血癥，降低氣道阻力及氣道峰壓，提高肺順應(yīng)性，有利于患者肺部感染的控制，從而降低了膿毒癥發(fā)生率。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示［13］，大黃對(duì)內(nèi)毒素誘導(dǎo)的大鼠急性肺損傷具有保護(hù)作用 ，使組織的各種滲出明顯減少，炎癥細(xì)胞滲出減少，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，顯著降低肺泡通透指數(shù)、肺毛細(xì)血管通透性，并可顯著改善肺的呼吸力學(xué)指標(biāo)。明自強(qiáng)等［14］等研究了用大黃粉溶液胃管鼻飼對(duì)膿毒癥患者的影響，結(jié)果表明大黃可明顯提高膿毒癥患者的動(dòng)脈血氧分壓及血氧飽和度，降低乳酸濃度，具有改善組織氧含量，減少組織無氧代謝，改善機(jī)體氧合狀態(tài)的作用，對(duì)膿毒癥的演變起著關(guān)鍵的防治作用。實(shí)踐證明，早期應(yīng)用大黃能夠提高患者脫機(jī)率，降低死亡率。

3.4 大黃對(duì)泌尿系統(tǒng)的影響 在發(fā)生膿毒癥過程中，內(nèi)毒素脂多糖是其最重要的介質(zhì)，不僅可以直接作用于腎小管上皮細(xì)胞造成腎小管的損害，還能作用于機(jī)體中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮發(fā)生復(fù)雜的免疫網(wǎng)絡(luò)反應(yīng)釋放出大量的內(nèi)源性炎性介質(zhì)，造成腎臟損害［15］。曾慶祥［16］認(rèn)為，大黃有消炎、調(diào)節(jié)免疫功能等作用，能影響機(jī)體氮質(zhì)代謝，配合桃仁、紅花、丹參可抑制血小板聚集，使血漿及全血黏度下降，改善微循環(huán)，具有抗纖維化作用，能較好地改善血瘀的病理狀態(tài)，延緩腎臟的損害。大黃還能減少腸道氨基酸的重吸收，增加尿素和肌酐的排泄量，降低氮質(zhì)血癥，改善機(jī)體生化環(huán)境，從而使患者臨床癥狀減輕，各項(xiàng)指標(biāo)好轉(zhuǎn)，延緩病情進(jìn)展。

3.5 大黃對(duì)細(xì)胞因子的影響 機(jī)體在嚴(yán)重感染的情況下，細(xì)菌、毒素進(jìn)入血循環(huán)，進(jìn)一步刺激已活化的單核和巨噬細(xì)胞，釋放大量的細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)，對(duì)臟器構(gòu)成第二次打擊，誘發(fā)和加重多臟器功能障礙，組織、細(xì)胞的損傷與腫瘤壞死因子和白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）密切相關(guān)［17］。 熊濱等［17］研究了大黃對(duì)膿毒癥患者血漿IL-6、IL-8的影響，結(jié)果顯示大黃能顯著降低膿毒癥患者血漿IL-6、IL-8的水平，表明大黃有清除炎性介質(zhì)的作用，可改善膿毒癥患者病情程度及預(yù)后。方雪玲等［18］研究了用生大黃粉對(duì)膿毒癥患者血漿D-乳酸及前降鈣素表達(dá)的影響，結(jié)果顯示治療組的血漿D-乳酸的水平和前降鈣素水平明顯低于對(duì)照組，說明大黃可降低血漿D-乳酸的水平和前降鈣素水平，提示生大黃有助于改善膿毒癥患者腸道黏膜通透性，防止腸屏障衰竭，減少細(xì)菌和毒素的移位 ，從而減少腸源性感染，改善膿毒癥的嚴(yán)重程度。

4 結(jié) 語

大黃是我國傳統(tǒng)的中草藥，是近年來在危重癥領(lǐng)域研究最多的單味中藥之一，尤其在治療膿毒癥、MODS的臨床研究和實(shí)驗(yàn)研究取得了很大的進(jìn)展，研究表明，大黃具有促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)保護(hù)腸道黏膜，促進(jìn)內(nèi)毒素排出，減少細(xì)菌及毒素移位，抗炎抑菌，減少過量細(xì)胞因子產(chǎn)生，降低過度免疫反應(yīng)，改善微循環(huán)，增加缺血臟器血流量等作用還可通過降低內(nèi)毒素對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞等靶細(xì)胞的刺激能力，使細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)造成的損傷易于控制，臟器功能得到逐步恢復(fù)［19］。但目前對(duì)大黃的研究還有很多不足之處，主要有大黃對(duì)急性肺損傷和ARDS的防治作用，除了通過胃腸道機(jī)制以外，還可能存在受體保護(hù)機(jī)制尚未完全闡明［20］。大黃對(duì)細(xì)胞因子的影響亦有待臨床進(jìn)一步研究。

總之，在對(duì)膿毒癥采用以控制感染，維持血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定及機(jī)械通氣等為主的綜合治療方法同時(shí)，輔以大黃鼻飼或灌腸治療，可明顯改善膿毒癥的預(yù)后，且大黃來源廣泛，價(jià)格低廉，療效肯定，短期應(yīng)用未見明顯不良反應(yīng)，值得深入研究。

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