呂 濤，張癸榮

(總后衛(wèi)生部藥品儀器檢驗所，生物制品實驗室，北京 100071)

STUB 1(STIP1 homologous and U box containing protein 1)屬連接酶類，具有連接酶的活性，參與能量代謝途徑和新陳代謝的調(diào)節(jié)，可與泛素綴合酶E2D 1(ubiquitin conjugating enzyme E2D I)、G蛋白偶聯(lián)受體37(G protein coupled receptor 37)、parkin、ErbB2、BAG 1以及熱休克蛋白家族等相互作用。STUB 1又名CHIP(carboxy terminus of Hsp70 interacting protein)。1999 年，Ballinger等［1］用胞溶質(zhì)蛋白 40(cyclophilin 40)片段(含有TPR結(jié)構(gòu)域)從人心臟的cDNA文庫中篩選出大約34.5 ku的片段，取名為CHIP。其結(jié)構(gòu)保守，并能在代謝活動旺盛部位，如人的橫紋肌細胞、主動脈SMCs、上皮細胞、腦部、心臟、骨骼肌和其他的組織細胞中高度表達，而在其它部位表達非常低，如胰臟、肺部、肝臟、胎盤、腎臟。STUB1還可能在體外表達，在原代培養(yǎng)的細胞系中亦可以檢測到STUB1 mRNA的表達。

STUB1在大腦內(nèi)高度表達，是一個溫度敏感型分子伴侶，在熱應激(heat stress，HS)作用下能明顯提高其識別和結(jié)合蛋白的能力［2］。STUB1主要定位在細胞質(zhì)內(nèi)［1］，但是在細胞核內(nèi)也可以觀察到小量表達。在HS和缺糖缺氧(oxygen glucose deprivation，OGD)情況下，STUB1能快速轉(zhuǎn)移定位到細胞核內(nèi);然而，在過度應激下核內(nèi)的STUB1則下降。所以，STUB1轉(zhuǎn)移到細胞核內(nèi)集聚，其可能決定了細胞如何有效的應對外部應激作用，以促進細胞存活［3］。然而，STUB1具有E3泛素連接酶活性，可以把已經(jīng)打開或錯誤折疊的蛋白重新折疊，在調(diào)控神經(jīng)退行性疾病相關蛋白的集聚過程中起著重要的作用?，F(xiàn)將輔助伴侶蛋白STUB 1及其在不同疾病中的調(diào)節(jié)功能研究進展綜述如下。

1 STUB1蛋白分子的基本功能

分子伴侶和能量依賴性蛋白酶長期以來被認為在控制蛋白生物起源方面起著重要作用。分子伴侶主要在蛋白質(zhì)的折疊方面起作用，而能量依賴性蛋白酶(如蛋白酶體)則介導蛋白的降解。然而，最近研究顯示，在真核細胞中，在蛋白質(zhì)量控制時分子伴侶能直接和泛素蛋白酶系統(tǒng)(ubiquitin proteasomal system，UPS)作用，調(diào)節(jié)蛋白折疊和降解時的細胞平衡［4］。STUB1是一個輔助伴侶蛋白，具有E3泛素連接酶功能，能把結(jié)合到Hsp70的多肽連接到UPS。UPS通過降解蛋白來去除沒有折疊或錯誤折疊的蛋白。在降解蛋白的過程中，通過E2泛素共軛酶和E3泛素連接酶的作用，錯誤折疊的蛋白被聚泛素鏈(polyubiquitin chain)所標記［4-5］。

1.1 STUB1蛋白的E3泛素連接酶活性功能 STUB1的結(jié)構(gòu)和典型的E3連接酶(如parkin)的指環(huán)結(jié)構(gòu)(RING finger)相似，能和應激反應敏感的泛素共軛酶家族(E2共軛酶)作用，使特定底物蛋白泛素化。在ppi2突變體中檢測質(zhì)體蛋白和基因活性水平發(fā)現(xiàn)，Hsc70-4和E3連接酶STUB1在ppi2突變的植物中被高度誘導，在ppi2突變的植物中他們通過UPS介導葉綠體前體蛋白降解［6］。

E3連接酶STUB1能與兩種類型的E2酶UbcH5和Uev la相互作用。UbcH5有3個高度同源的 E2酶:UbcH5a、UbcH5b、UbcH5c。STUB1能與 E2酶 UbcH5和 UbcH13共軛。STUB1和UbcH5a能形成結(jié)構(gòu)特異性決定子，其定位于STUB1 U-box的長環(huán)和中心螺旋及其E2共軛酶的N-末端螺旋和環(huán)L4/L7處。最近，Windheim等［7］報道了STUB1能和Ubc13-Uevla相互作用。Ubc13-Uevla是異源二聚體E2酶，能形成K63連接的鏈(K63連接的鏈和轉(zhuǎn)運相關并調(diào)控底物)。Ubc13-Uevla的晶體結(jié)構(gòu)和STUB1的U-box結(jié)合，表明Ubc13能和U-box相互作用;然而，Ubc13-Uevla異二聚物的亞基并不與STUB1的TPR或二聚體結(jié)構(gòu)域結(jié)合。STUB1與UbcH5、Ube2e2、Ubcl3-Uevla作用，提示 Ubcl3-Uevla可能和其它的E2酶作用，以攜帶與K63連接的STUB1底物聚泛素化［8］。

1.2 STUB1蛋白的降解功能 STUB1可以把已經(jīng)打開或錯誤折疊的蛋白重新折疊，或者通過UPS依靠能量和分子活動把打開或錯誤折疊的蛋白清除來調(diào)控蛋白，使細胞環(huán)境穩(wěn)定、或者調(diào)控特殊細胞的分化。研究發(fā)現(xiàn)［9］，STUB1能明顯的增加eIF4E(translation initiation factor 4E，eIF4E)的泛素化，使其降解。STUB1通過泛素化降解機制降解Runx2蛋白，從而負調(diào)控成骨纖維細胞的分化［10］。STUB1作為雄性激素受體(androgen receptor，AR)N-末端保守基序的結(jié)合配體負調(diào)控 AR的轉(zhuǎn)錄活性，促進 AR降解［11］。Her-2/neu［Her-2/neu(ErbB2)是跨膜酪氨酸激酶，是EGFR家族成員的受體］的高度表達和乳腺癌的不良性相關，STUB1能提高Her-2/neu蛋白的泛素化作用，并使之降解，槲皮素(quercetin)能提高STUB1的連接活性，以誘導Her-2/neu的泛素化［12］。STUB1蛋白在以上蛋白的泛素化降解過程中起到了促進作用，使得細胞得以正常進行代謝或分化。這對機體在避免疾病的過程中起著重要的作用。

2 STUB1蛋白在神經(jīng)退行性疾病中的作用

阿爾采末病(Alzheimer’s disease，AD)［13-14］、帕金森病(Parkinson’s disease，PD)［15］、麥-考二氏綜合征(McKusick-Kaufmansyndrome，MKKS)［16］、亨廷頓病(Huntington’s disease，HD)［17］等神經(jīng)退行性疾病的主要特征是錯誤折疊蛋白的集聚，STUB1蛋白在調(diào)控與這些神經(jīng)退行性疾病相關蛋白的集聚過程中起著重要的作用。

2.1 STUB1和阿爾采末病 AD又稱為“早老性癡呆”，是當今世界上最常見的神經(jīng)退行性疾病。臨床上表現(xiàn)為隱襲起病、不可逆進行性發(fā)展的記憶減退、認知、語言功能下降及人格的改變、行為異常和社交障礙等，其病理改變的特點是全腦神經(jīng)元數(shù)量明顯減少、可見殘留的神經(jīng)細胞不同程度變性、萎縮。在海馬區(qū)和大腦皮質(zhì)區(qū)處細胞內(nèi)外纖維狀物質(zhì)沉積形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFTs)、老年斑(senile plaques，SPs)和神經(jīng)元空泡樣變(neuropil threads，NTs)等變化。

AD的初始病理學特征是由于tau的過磷酸化(hyperphosphorylated tau，p-tau)，p-tau能促進神經(jīng)元再次進入細胞周期引起神經(jīng)退行性疾病。STUB1/Hsp70復合物特異的泛素化p-tau，顯示磷酸化是tau泛素化途徑的一個信號，增加Hsp70后tau含量水平急劇減少，表明STUB1/Hsp70能促進tau的降解。體內(nèi)實驗證明［13］，上調(diào)STUB1的水平能減少tau的集聚，而敲除STUB1則會導致p-tau在大腦中的集聚［14］。另外，Hsp90不依賴于熱休克因子(heat shock factor 1，HSF1)的活性而能抑制p-tau水平，其中一個關鍵因素是STUB1蛋白調(diào)控作用。高親和性的Hsp90/STUB1復合物識別并選擇性的降解p-tau蛋白［18］。這些結(jié)果提示，STUB1在降低tau過磷酸化過程中起著重要作用，能阻止tau相關細胞蛋白的毒性。因此可以通過STUB1蛋白調(diào)控作用調(diào)控tau蛋白的磷酸化集聚，其可以為我們治療和tau相關的神經(jīng)退行性疾病提供一種新的靶點。

Hsp90/STUB1復合物及其候選蛋白存在應激反應的回饋機制，進而調(diào)控tau的磷酸化［19］。細胞激酶Akt是Hsp90復合物的候選蛋白，并且可以通過Hsp90抑制子格爾德霉素(geldanamycin，GA)抑制 Hsp90 ATPase活性來降解 Hsp90復合物。泛素連接酶STUB1通過泛素化途徑降解Akt，并主要依賴于Hsp90復合物。然而，在應激作用下(Hsp90 ATPase活性被抑制的時候)，Akt直接通過調(diào)控Hsp90/STUB1復合物或與候選蛋白競爭結(jié)合tau，同樣能阻止STUB1誘導tau泛素化和程序性降解。

β-淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)在 AD 的發(fā)病發(fā)展過程中起著重要的作用，降低Aβ的積累可以阻止AD病人的發(fā)病進程［20］。Aβ的沉積是由于tau過表達和沒有受到淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)、presenilins和分泌酶的修飾所致［21］。Kumar等［22］發(fā)現(xiàn)在 MG132(蛋白酶體抑制劑)作用下，STUB1、Hsp70和holo-βAPP形成的復合物能穩(wěn)定存在;STUB1能增加細胞holo-βAPP表達水平，保護它免受氧化應激和降解。另外，用siRNA技術檢測，STUB1和HSP(特別是Hsp70)相互作用能加速Aβ的清除以保護神經(jīng)細胞，并影響Aβ的代謝。Perucho等［23］發(fā)現(xiàn) STUB1/HSP70在APP/PK+/-和APP/PK-/-小鼠中含量增加。Oddo等［24］在轉(zhuǎn)基因小鼠3xTg-AD中，用遺傳學和免疫學的方法研究，選擇性降低Aβ42后顯著的延遲了tau病理途徑;Aβ積累能降低STUB1的表達，提高tau的水平，而提高STUB1的水平能減少Aβ積累，從而使tau水平降低。STUB1在連接Aβ和tau中起到關鍵作用。此外，研究表明STUB1在AD經(jīng)典模型SAMP8小鼠腦中與學習記憶功能相關的關鍵腦區(qū)表達異常，且能夠?qū)Χ喾N抗AD藥物積極應答。因此，STUB1不僅是AD的新潛在靶標［25］，對其他tau引起的神經(jīng)退行性疾病來說也是一個新的潛在靶標。

2.2 STUB1和帕金森病 PD是一種常見的運動失能綜合癥，其主要病理特征是中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元退變。α-突觸核蛋白(α-Synuclein，α-Syn)是PD病的病理學指標，能自我組裝，形成寡聚體，集聚于神經(jīng)元的Lewy小體，其泛素化和HSP70、HSP40 和 BAG 家族成員［26］相關。HSP70 和STUB1形成復合物和α-Syn病理途徑相關。寡聚體α-Syn具有毒性，STUB1能促進TPR結(jié)構(gòu)域介導的蛋白酶體途徑和U-box介導的溶酶體途徑降解α-Syn蛋白，STUB1可以作為α-Syn蛋白酶體降解途徑和溶酶體降解的分子開關。然而，最近研究表明STUB1的共表達選擇性地降低α-Syn寡聚體，在TRP依賴性結(jié)構(gòu)域降低毒性，并不依賴于U-box［27］。推測STUB1主要是通過蛋白酶體途徑降解α-Syn。

另外，富含亮氨酸的重復序列激酶2(leucine-rich repeat kinase-2，LRRK2)基因突變是引起PD的最常見原因。這些突變會對細胞產(chǎn)生毒性，控制LRRK2的表達能降低這些毒性。STUB1的過表達能保護LRRK2突變引起的毒性，敲除STUB1則增強LRRK2突變引起的毒性。而且，HSP90和LRRK2形成復合物，并通過Hsp90抑制子格爾德霉素抑制HSP90分子伴侶活性，導致LRRK2蛋白酶體降解。因此，增加STUB1 E3連接酶活性和沉默HSP90分子伴侶活性能阻止 LRRK2 的毒害作用［28-29］。

2.3 STUB1和麥-考二氏綜合征 MKKS是人類常染色體隱性遺傳疾病。MKKS基因的突變同樣能引起B(yǎng)BS(Bardet-Biedlsyndrome，BBS)綜合癥。STUB1和與其結(jié)合的分子伴侶，包括HSP70/Hsc70和HSP90，能有效的識別MKKS突變體(MKKS突變體具有異常構(gòu)象)并且通過STUB1介導依賴性的分子伴侶降解是MKKS/BBS疾病的主要特征［16］。另外，通過RNAi適當敲除STUB1能適度抑制MKKS突變體的降解。所以，調(diào)控STUB1蛋白可以控制MKKS。

2.4 STUB1和亨廷頓病 HD的特征表現(xiàn)為動機、認知、行為能力的混亂，其是由于亨廷頓基因(huntingtin)的N-末端的CAG重復序列異常增加［30］。huntingtin的致病機制目前尚不清楚。突變的huntingtin基因與聚谷氨酰胺鏈產(chǎn)生原纖維絲沉積，改變了其在細胞質(zhì)中的定位，并產(chǎn)生包涵體，改變基因轉(zhuǎn)錄和突觸傳遞，削弱線粒體活性，激活胱門蛋白酶和其它的細胞凋亡分子前體。huntingtin的突變削弱蛋白酶體系統(tǒng)和選擇性蛋白的降解。STUB1及其泛素化連接酶通過STUB1過表達導致突變的polyQ修飾的蛋白加劇泛素化，降解大量的聚谷氨酰胺蛋白［17］。

3 STUB1的其它功能

STUB1蛋白的表達控制Smad1/Smad4蛋白水平可以調(diào)控SMAD介導的信號，以調(diào)控(封閉 )TGF-β/BMP誘導信號轉(zhuǎn)導［31］。STUB1改造成熟的芳(香)烴受體(aryl hydrocarbon receptor，AhR)復合物，并能介導AhR和hsp90在體外泛素化［32］，以提高細胞對環(huán)境的毒性適應。hESTB1B(human evershorter telomeres 1B)受PFA介導，并依賴磷酸化方式與組蛋白脫乙?；?(histone deacetylases，HDACs)相互作用。而且HDAC8的磷酸化通過E3泛素連接酶STUB1與Hsp70結(jié)合來調(diào)控 hEST1B［33］。STUB1和 Runx1(造血干細胞的產(chǎn)生和維持的關鍵因子)相互作用，并依賴分子伴侶Hsp70/90降解Runx1。推測STUB1作為E3泛素連接酶，其通過泛素化和降解機制調(diào)控Runx1蛋白的穩(wěn)定性依賴于Hsp70/90［34］。

4 小結(jié)

綜上所述，STUB1蛋白作為分子伴侶，是泛素連接酶類似物，具有的泛素連接酶活性，在異常蛋白降解的復合物中起著分子開關的作用。STUB1在參與細胞蛋白的質(zhì)量控制、提高細胞對環(huán)境的適應性、使機體免受神經(jīng)退行性疾病困擾中起著重要的作用。另外，STUB1通過突變各種錯誤折疊的疾病蛋白能抑制細胞的集聚和死亡，在聚谷氨酰胺疾病模式的轉(zhuǎn)基因小鼠中能減緩疾病的惡化［35-36］。STUB1蛋白可能直接與野生型p53分子伴侶結(jié)合，使得p53維持野生型狀態(tài)，同時使突變的p53恢復天然折疊狀態(tài)［37］。所以，STUB1作用機制和功能的闡明將有助于開拓神經(jīng)退行性疾病研究新思路，STUB1蛋白可能成為神經(jīng)退行性疾病治療的潛在新靶標。

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