三叉神經(jīng)痛的分子發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

吳饒平，熊 偉，高 云

(南昌大學(xué)1.醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室、2.附屬口腔醫(yī)院，江西南昌 330006)

三叉神經(jīng)痛(trigeminal neuralgia，TN)是臨床上發(fā)病率較高，對(duì)病人的生活質(zhì)量影響較大的一種較難完全治愈的疾病。在美國，每100 000人中有27人患有三叉神經(jīng)痛，其中女性的發(fā)病率是男性的兩倍［1－2］。該病的特點(diǎn)通常為在三叉神經(jīng)(即第五腦神經(jīng))分布區(qū)域發(fā)生單側(cè)撕裂性或電擊性陣痛，多累及三叉神經(jīng)的第二、三分支。目前已明確，TN是一種慢性疼痛綜合癥，首選藥物治療。雖然治療藥物較多，但有效而副作用小的藥很少，而且容易發(fā)生耐藥［3－4］。因此我們有必要明確TN的病因和發(fā)病機(jī)制，以便為TN的治療尋找到新的更有效的方法。隨著分子生物學(xué)研究的進(jìn)展，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種神經(jīng)類物質(zhì)和TN有著密切的聯(lián)系。本文從分子學(xué)機(jī)制研究方面對(duì)三叉神經(jīng)痛的研究進(jìn)展作一綜述如下:

1 降鈣素基因相關(guān)肽

降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)是一種由降鈣素基因表達(dá)的生物活性多肽，主要在三叉神經(jīng)節(jié)和背根神經(jīng)節(jié)等部位的神經(jīng)胞體內(nèi)合成，以快速軸漿運(yùn)輸形式輸送到中樞端和周圍感覺神經(jīng)末梢，廣泛分布于腦內(nèi)及與體表感覺有關(guān)的脊髓背角和初級(jí)傳入纖維，如感覺神經(jīng)元的胞體和末梢內(nèi)，參與機(jī)體許多功能的調(diào)節(jié)［5］。

CGRP作為一種傷害性刺激的遞質(zhì)，在神經(jīng)病理性疼痛的研究中引起研究者們的高度重視［6－7］。Fischer等［8］發(fā)現(xiàn)，咬合創(chuàng)傷可引起牙髓及牙周組織中的CGRP陽性纖維增多。同期，Xu等［9］用三叉神經(jīng)眶下神經(jīng)結(jié)扎術(shù)制備小鼠TN模型，術(shù)后發(fā)現(xiàn)CGRP和P物質(zhì)(substance P，SP)表達(dá)逐漸升高，且明顯高于對(duì)照組。近年，Wang等［10］用免疫組化、原位雜交證實(shí)CGRP、SP、前速激肽原A(preprotachykinin A，PPTA)在TN大鼠的三叉神經(jīng)元上的表達(dá)較對(duì)照組上調(diào)，且鎮(zhèn)痛劑得寶松可能通過作用于這類物質(zhì)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

目前研究認(rèn)為，CGRP可與SP、強(qiáng)啡肽、甘丙肽和膽囊收縮素等多種神經(jīng)肽共存。CGRP通過調(diào)節(jié)SP對(duì)疼痛信息的傳遞而產(chǎn)生作用［11］。其機(jī)制可能是促進(jìn)SP向中樞釋放和傳遞痛覺信息，導(dǎo)致陣發(fā)性劇烈疼痛的發(fā)生。CGRP還可以通過cAMP-PKA轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑參與疼痛的發(fā)生，CGRP與受體特異性結(jié)合后，激活腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase，AC)，分解三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)，產(chǎn)生環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)，從而表現(xiàn)出多樣的生物學(xué)作用。有報(bào)道CGRP對(duì)三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活具有重要作用，CGRP從三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元釋放可以促進(jìn)三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元CGRP的合成，并刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞NO和前炎癥細(xì)胞因子釋放［12］。目前有報(bào)道可以用CGRP選擇性拮抗劑治療偏頭痛［13］，那么經(jīng)過進(jìn)一步的研究，CGRP選擇性拮抗劑或許有可能成為治療三叉神經(jīng)痛的有效藥物。

2 P物質(zhì)

P物質(zhì)(substance P，SP)是一種廣泛存在于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)，由C類神經(jīng)纖維釋放，主要傳導(dǎo)痛覺，參與傷害性信息的傳遞。Sun等［14］的研究發(fā)現(xiàn)脊髓內(nèi)SP表達(dá)增多引起大鼠抬足反應(yīng)增強(qiáng)及熱痛覺過敏，大鼠足底或鞘內(nèi)注射NK-1受體拮抗劑可以減輕機(jī)械性及熱痛覺過敏，提示SP在脊髓水平上痛覺調(diào)控中發(fā)揮重要的作用。在周圍神經(jīng)系統(tǒng)，SP主要由一級(jí)傳入神經(jīng)元胞體合成，儲(chǔ)存于突觸小泡內(nèi)，當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)傳遞時(shí)引發(fā)離子通道開放，外鈣內(nèi)流，促使囊泡與突觸前膜融合并釋放，SP再通過軸流轉(zhuǎn)運(yùn)到初級(jí)傳入神經(jīng)末梢，發(fā)揮傳導(dǎo)痛覺的作用?，F(xiàn)已證明，三叉神經(jīng)元細(xì)胞可合成SP，是主要的傷害性信息的傳遞信使，通過神經(jīng)元細(xì)胞的中樞突和周圍突分別輸送至三叉神經(jīng)感覺核和頭面部［15］。有研究發(fā)現(xiàn)，痛支神經(jīng)纖維中SP免疫反應(yīng)陽性顆粒的數(shù)量、總面積均明顯大于非痛支。Seino等［16］通過過緊結(jié)扎損傷三叉神經(jīng)分支，建立頜面部感覺損傷大鼠模型，術(shù)后d 2出現(xiàn)疼痛閾值逐漸升高并伴有三叉神經(jīng)元上SP表達(dá)逐漸下調(diào)，于術(shù)后d 7 SP表達(dá)基本消失，這從反面揭示了SP參與三叉神經(jīng)痛的發(fā)病過程。

3 β-內(nèi)啡肽

β-內(nèi)啡肽(beta-endorphin，β-EP)是一種主要由垂體產(chǎn)生，具有阿片樣作用的內(nèi)源性肽類物質(zhì)，多分布在下丘腦內(nèi)，與痛覺調(diào)控、學(xué)習(xí)和記憶、內(nèi)分泌、呼吸、消化及免疫系統(tǒng)等功能調(diào)節(jié)有關(guān)。β-EP通常以前阿黑皮素的前體形式貯存于垂體中，僅少量釋放入血，在疼痛等應(yīng)激狀態(tài)下垂體釋放β-EP增加，血漿中β-EP亦相應(yīng)升高，并與細(xì)胞膜特異性受體結(jié)合，激活抑制性G蛋白，降低AC活性，進(jìn)一步使cAMP的濃度、PKA的活性降低，降低細(xì)胞興奮性，減少疼痛信號(hào)的傳遞，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用［17］。β-EP還可抑制痛覺傳導(dǎo)遞質(zhì)SP的釋放，抑制初級(jí)感覺神經(jīng)元至脊髓和三叉丘系的痛覺傳遞。劉紅娟等［18］用放射免疫分析法檢測(cè)TN鼠腦組織中β-EP的含量。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組β-EP含量明顯低于生理鹽水組和空白對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，這提示TN患者腦組織中β-內(nèi)啡肽含量明顯降低可能是引起鼠原發(fā)性TN的重要原因之一。

4 血管活性腸多肽

血管活性腸多肽(vasoactive intestinal polypeptide，VIP)是腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system，ENS)中最具有代表性的神經(jīng)肽之一，廣泛分布于全身各個(gè)系統(tǒng)，是一種具有多種生物學(xué)活性的重要胃腸多肽。在神經(jīng)系統(tǒng)中，VIP與受體結(jié)合后，通過cAMP依賴的蛋白激酶途徑、醇磷脂途徑、鳥氨酸脫羧酶多胺途徑等發(fā)揮著調(diào)節(jié)血壓、擴(kuò)張血管、增強(qiáng)心肌收縮力和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)等多種生理作用［19］。

VIP與TN有著密切的聯(lián)系。有研究發(fā)現(xiàn)TN患者在陣發(fā)性疼痛之后常會(huì)出現(xiàn)患側(cè)面部潮紅，而于三叉神經(jīng)節(jié)內(nèi)注射酒精或行射頻熱凝治療術(shù)后也可出現(xiàn)患側(cè)面部潮紅現(xiàn)象，推測(cè)可能與V1P有關(guān)。另有文獻(xiàn)報(bào)道，用放射免疫法測(cè)定TN患者疼痛發(fā)作時(shí)血漿中VIP的含量，發(fā)現(xiàn)疼痛發(fā)作時(shí)，患側(cè)頸外靜脈血中的VIP含量明顯高于患側(cè)肘靜脈血及術(shù)后患側(cè)頸外靜脈血。這兩項(xiàng)研究均提示TN發(fā)作時(shí)局部有VIP參與，可能與疼痛發(fā)作時(shí)三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)被激活有關(guān)。VIP通過擴(kuò)張血管、促進(jìn)血液流動(dòng)使血漿滲出增多，從而促使多種炎癥介質(zhì)釋放和聚集，并與CGRP等神經(jīng)肽一起協(xié)同和增強(qiáng)SP在外周的神經(jīng)源性炎癥作用，共同參與TN的發(fā)生。

5 5-羥色胺

5-羥色胺(5-hydroxytyptamine，5-HT)又稱血清素，是一種單胺類化學(xué)遞質(zhì)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分布廣泛，幾乎參與人體所有的生理活動(dòng)和行為功能的調(diào)控。根據(jù)其分布部位的不同，功能也不同。當(dāng)外周組織損傷或炎癥時(shí)，損傷或者炎癥部位的血小板和肥大細(xì)胞都可釋放5-HT，活化初級(jí)傳入感受器，并提高傷害性感受器的敏感性，從而引起傷害性反應(yīng)和痛覺過敏。在中樞，5-HT能神經(jīng)元主要分布于中縫核群，刺激中縫核群或鞘內(nèi)注射5-HT可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。Nakai等［20］給予TN大鼠鞘內(nèi)注射5-HT2C受體激動(dòng)劑，發(fā)現(xiàn)可減輕TN大鼠的疼痛相關(guān)行為。5-HT也能通過激活5-HT受體提高背根神經(jīng)節(jié)GABA受體的活性。因此，5-HT受體激動(dòng)劑鎮(zhèn)痛作用的一種可能機(jī)制是在大鼠的脊髓，激動(dòng)劑能通過中間神經(jīng)元引起抑制性神經(jīng)遞質(zhì)如GABA的釋放，產(chǎn)生突觸后抑制作用。

6 三磷酸腺苷

自從Burnstock提出細(xì)胞釋放的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)不只是重要的能量物質(zhì)，還是重要的神經(jīng)遞質(zhì)以來，已有大量文獻(xiàn)證實(shí)ATP可以通過激活嘌呤受體，在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中參與疼痛的調(diào)節(jié)。嘌呤受體分為P1和P2受體，ATP及其類似物主要作用于P2受體。P2受體分為P2X和P2Y受體亞型，其中P2X受體為配體門控非選擇性陽離子通道受體，P2Y受體為G-蛋白偶聯(lián)受體。三叉神經(jīng)節(jié)中含有大量與外周痛覺傳導(dǎo)有關(guān)的中小型神經(jīng)細(xì)胞，P2受體在三叉神經(jīng)節(jié)的痛覺傳導(dǎo)過程中起至關(guān)重要的作用。近期，雷潔等［21］研究發(fā)現(xiàn)，ATP可通過激動(dòng)P2Y受體，引起與外周痛覺傳遞有關(guān)的TG小直徑神經(jīng)元中的IP3敏感鈣庫釋放Ca2+，也可通過激動(dòng) P2X受體引起細(xì)胞外鈣內(nèi)流，參與痛覺的調(diào)制。

P2X受體，尤其是P2X3受體不僅與神經(jīng)病理性疼痛相關(guān)［22－24］，且可能參與TN的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，下牙槽神經(jīng)結(jié)扎后的大鼠，在三叉神經(jīng)節(jié)出現(xiàn)P2X受體免疫陽性神經(jīng)元明顯增多，更主要的是損傷部位的神經(jīng)末梢P2X3受體的亞型活性增強(qiáng)。有學(xué)者也發(fā)現(xiàn)，在慢性壓迫損傷下牙槽神經(jīng)的研究中，三叉神經(jīng)節(jié)P2X3受體免疫反應(yīng)陽性數(shù)量增加，這可能是由于在神經(jīng)損傷位點(diǎn)，異位嘌呤能神經(jīng)敏感性增強(qiáng)，從而導(dǎo)致P2X受體上調(diào)所致。Shinoda等［25］的研究表明，與對(duì)照組相比，給予TN大鼠皮下注射P2X受體拮抗劑后，能有效延長疼痛的潛伏期。近期 Nakai等［26］發(fā)現(xiàn)，TN大鼠P2X4受體在三叉神經(jīng)節(jié)、頸部脊髓以及眶下神經(jīng)的表達(dá)都明顯高于假手術(shù)組，且使用P2X4受體表達(dá)抑制劑SSRI(選擇性血清素再攝取抑制劑)進(jìn)行干預(yù)，干預(yù)組較對(duì)照組的疼痛閾值明顯升高。

疼痛、傷害性刺激使損傷細(xì)胞、應(yīng)激細(xì)胞以及感覺神經(jīng)末梢釋放大量ATP，引起嘌呤受體興奮性激活，從而誘發(fā)動(dòng)作電位沿著神經(jīng)軸突向中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳遞，參與疼痛的傳遞。提示特異性的ATP相應(yīng)嘌呤受體阻斷劑將可能成為新的TN鎮(zhèn)痛藥物。

綜上所述，TN是一個(gè)非常復(fù)雜的病理過程，對(duì)原發(fā)性三叉神經(jīng)痛迄今為止還沒有一個(gè)確切的病因解釋，但是TN時(shí)有多種神經(jīng)肽等相應(yīng)的生化改變也是眾所周知的事實(shí)。臨床觀察已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，針對(duì)CGRP和SP的相關(guān)治療在TN方面已經(jīng)取得了一定的療效，肯定了CGRP、SP等在三叉神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疼痛疾病中的作用。但有關(guān)TN與各生化指標(biāo)之間變化的內(nèi)在聯(lián)系，還需要進(jìn)一步的探究，隨著在分子水平和基因水平研究的深入，希望能從TN產(chǎn)生的機(jī)制中尋找新的治療靶點(diǎn)。

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