陳永忠 潘洪秋 許衛(wèi)國 季小平 楊 玨 龔玉華 貢獻(xiàn)華 黃曉云

(鎮(zhèn)江市第三人民醫(yī)院結(jié)核病區(qū)，江蘇 鎮(zhèn)江 212003)

近年來結(jié)核病疫情有回潮趨勢，根據(jù)2000年全國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報告，我國結(jié)核病的流行情況為:高患病率，高死亡率，低遞降率，高耐藥率(其中耐多藥率為10.7%)〔1〕。故必須加強(qiáng)對活動性結(jié)核，尤其是耐多藥結(jié)核(MDR-TB)病人正規(guī)抗結(jié)核〔2〕。但臨床工作中此類病人常常病程長，反反復(fù)復(fù)不正規(guī)治療，既往治療過程中藥物副作用大，治療效果差，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，病人不能堅持治療。為探討此類病人安全有效的抗結(jié)核方案，本文采用6Z(E)VPasPtoK(CPM)/18Z(E)VPasPto方案治療MDR-TB病人，觀察療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 均為經(jīng)細(xì)菌學(xué)檢查確診為MDR-TB患者，入選病例均經(jīng)胸片證實有肺部病變。排除標(biāo)準(zhǔn):嚴(yán)重心、腎疾患及肺外結(jié)核病、精神病和癲癇史，氟喹喏酮藥物過敏史，嚴(yán)重肝功能損害或嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)無法堅持服藥，孕婦。入選30人，各種原因退組2人，治療過程中死亡2人。其中男18人，女12人。年齡18～80〔平均(41.2±8.8)〕歲。病變范圍1～2個肺野7例;病變范圍3～4個肺野15例;病變范圍5～6個肺野8例。有空洞者20例，其中1～2個空洞者11例，3～4個空洞者9例。

1.2 治療方案 采用6Z(E)VPasPtoK(CPM)/18Z(E)VPasPto方案治療，全部入選病例均經(jīng)全程督導(dǎo)的方式規(guī)律用藥。劑量:V 0.4/d;E 0.75/d，均為飯前服用;K(CPM)0.75/d肌注;Z 1.5/d，分早晚兩次飯后服用;Pto 0.2，3次/d;Pas 4.0，2次/d餐前用酸奶服用。

1.3 觀察項目 ①治療前，痰鏡檢抗酸桿菌3次及結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)1次(陽性加藥敏)。檢查胸片，肝腎功能、電解質(zhì)，血尿常規(guī)。②治療期間，每月痰鏡檢抗酸桿菌2次，每2個月痰結(jié)核菌培養(yǎng)1次，每6個月復(fù)查胸片，有空洞者加斷層片，必要時行胸部CT檢查。治療期前6個月每月行肝腎功能、電解質(zhì)，血尿常規(guī)檢查1次，必要時增加次數(shù);后18個月每月行肝腎功能、血尿常規(guī)檢查1次，必要時增加次數(shù)。③隨時觀察癥狀、體征，詳細(xì)記錄藥物不良反應(yīng)。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 療程結(jié)束時痰細(xì)菌學(xué)連續(xù)2個月痰菌陰性且痰結(jié)核菌培養(yǎng)陰性為治愈〔3〕。肺部病變:①病灶:吸收≥1/2原病灶為顯著吸收。吸收＜1/2原病灶為吸收。無明顯變化為不變。病灶擴(kuò)大或播散為惡化。②空洞:閉合或阻塞為閉合?？s小≥原空洞直徑1/2為縮小。縮小或增大﹤原空洞直徑1/2為不變。增大＞原空洞直徑1/2為增大〔4〕。

2 結(jié)果

2.1 痰菌陰轉(zhuǎn)情況 治療過程中有2人死亡，因嚴(yán)重不良反應(yīng)2人中斷治療，其余病人完成全療程痰檢及痰培養(yǎng)陰性者19人，完成全療程痰檢及痰培養(yǎng)陽性者7人，療程結(jié)束時痰菌陰轉(zhuǎn)率為63.3%。

2.2 肺內(nèi)病灶變化 依照1982年全國結(jié)核病學(xué)術(shù)會議制定的標(biāo)準(zhǔn)，全部30人均可評定療效。以全吸收加顯著吸收加吸收為有效，其中全吸收3人，均為初治病人，顯著吸收加吸收10人，無變化者12人，病灶惡化者5人(含2例死亡病例)，肺部病灶吸收有效率為43.3%。

2.3 藥物不良反應(yīng)

2.3.1 實驗室檢查 ①肝功能:15例轉(zhuǎn)氨酶升高，2例合并膽紅素升高，其中1例丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)＞500 U、總膽紅素＞2倍正常值退出治療;3人停吡嗪酰胺(PZA)，其余藥物不變，經(jīng)保肝治療后肝功能好轉(zhuǎn)堅持治療至療程結(jié)束;余經(jīng)保肝治療后維持原治療至療程結(jié)束。②血尿酸:22人尿酸不同程度升高，其中5人尿酸＞800μmol/L，1人合并出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛，經(jīng)別嘌呤醇治療后好轉(zhuǎn)堅持治療。③血常規(guī):12例白細(xì)胞減少(不能確定為何種藥物所致)，經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)，均不影響治療;血小板及紅細(xì)胞無明顯變化。④腎功能:有8例尿素氮(BUN)升高，但不超過正常值150%，其中3例血肌酐(Cr)輕微升高但不超過正常值120%，均不影響治療，治療過程中嚴(yán)密監(jiān)測，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重腎功能損害。⑤血電解質(zhì):所有30例患者在治療的前6個月均每月查電解質(zhì)，有20例用CPM者均有不同程度的血鉀降低，最低至2.5 mmol/L，經(jīng)積極補鉀治療后能夠恢復(fù)至3.0 mmol/L;電解質(zhì)其他指標(biāo)無明顯異常;用KM者電解質(zhì)無明顯異常。⑥尿常規(guī):用CPM者8人尿蛋白陽性，用KM者5人尿蛋白陽性，均堅持到療程結(jié)束而未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.3.2 其他異常反應(yīng) 所有30例患者均出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，其中1例患者因嚴(yán)重反應(yīng)而退出治療，其余患者通過對癥治療、延長服藥時間后癥狀緩解，堅持治療。

3 討論

對包括異煙肼和利福平在內(nèi)的兩種以上的藥物產(chǎn)生耐藥性的結(jié)核病，稱為MDR-TB。診斷耐多藥肺結(jié)核應(yīng)根據(jù)痰結(jié)核菌藥物敏感試驗結(jié)果〔5〕。近年來，隨著全球結(jié)核病疫情的回升和抗結(jié)核藥物的廣泛使用，耐多藥菌株的不斷擴(kuò)散已成為全球結(jié)核病控制中的一個大問題。我國是結(jié)核病和耐藥結(jié)核病流行較嚴(yán)重的國家之一，MDR-TB是人類控制結(jié)核病中的一個難點，往往為復(fù)治病例或復(fù)治失敗者，治療較困難，療效差〔6〕。有人認(rèn)為與敏感菌感染的結(jié)核病相比，MDR-TB的治療失敗率要高出80倍，預(yù)示MDR-TB有成為“不治之癥”的危險。由于此種結(jié)核菌對用于治療結(jié)核病的主要藥物產(chǎn)生耐藥性給治療帶來困難，再以異煙肼和利福平組成化療方案治療已無效或效果明顯降低。治療MDR-TB主要根據(jù)細(xì)菌敏感試驗結(jié)果來確定化療方案，應(yīng)選擇3種以上敏感藥物聯(lián)合化療。因為MDR-TB治療比較復(fù)雜，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率高，應(yīng)在專科醫(yī)生密切指導(dǎo)、觀察下進(jìn)行，有條件的病人，可住院治療〔7〕。在最近的世界衛(wèi)生組織(WHO)全球耐藥監(jiān)測結(jié)果分析中提到“任何好的結(jié)核病控制策略應(yīng)允許二線藥物的使用”，應(yīng)包含二線藥物的較長的療程方案(18～24個月)，對治療耐多藥是必要的、十分有效的〔8〕。本文選擇6Z(E)VPasPtoK(CPM)/18Z(E)VPasPto 聯(lián)合組成的化療方案，完成全療程后，痰菌陰轉(zhuǎn)率63.3%，病灶吸收有效率為43.3%，獲得較好療效，且藥物不良反應(yīng)并不嚴(yán)重，絕大多數(shù)病人可以堅持全療程治療。

在本文所使用的藥物中卡那霉素為廣譜氨基糖苷類抗生素，對結(jié)核菌有殺滅作用，與鏈霉素呈單向交叉耐藥，但此藥耳蝸毒性極強(qiáng)，腎毒性大于鏈霉素，在臨床不常應(yīng)用，因此反而使得此藥耐藥率相對較低。卷曲霉素(CPM)為多肽類化合物，其抗菌活性只有鏈霉素的一半，且價格較貴，但其與SM、KM之間為單向交叉耐藥，即CPM對耐KM和SM的菌株仍敏感，且對其他的抗結(jié)核藥物的耐藥菌仍敏感，同時其在呼吸道有較高的濃度，對腎臟和聽力的影響也較小。左旋氧氟沙星是第三代喹諾酮類抗生素，通過抑制結(jié)核桿菌DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄達(dá)到抗菌的目的，基于結(jié)核桿菌是巨噬細(xì)胞內(nèi)寄生菌，而左旋氧氟沙星可滲入巨噬細(xì)胞內(nèi)，能較好地發(fā)揮細(xì)胞內(nèi)的殺菌作用，與氧氟沙星相比，左旋氧氟沙星的殺菌活性優(yōu)于氧氟沙星，且副作用少〔9〕。對氨基水楊酸鈉是一個較古老的抗結(jié)核藥物，近來應(yīng)用較少，雖為抑制劑，但對其他抗結(jié)核藥物有協(xié)同作用，同時還可以延緩其他藥物的耐藥性產(chǎn)生，對于腎功能正常者可以較長期的應(yīng)用。丙硫異煙胺作為二線抗結(jié)核藥，為異煙酸的衍生物，對結(jié)核菌有抑制作用，雖抗結(jié)核作用不強(qiáng)，但其臨床應(yīng)用不多，與異煙肼及其他抗結(jié)核藥無交叉耐藥性，適合組成耐多藥治療方案。吡嗪酰胺為傳統(tǒng)抗結(jié)核藥，既往不重視，近來對此藥有了新的認(rèn)識，在酸性環(huán)境下其抗結(jié)核活性強(qiáng)，且臨床濫用少，耐藥少〔10〕。本文所應(yīng)用的抗結(jié)核化療方案對細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核桿菌都有殺滅作用，多藥聯(lián)合協(xié)同作用好，臨床應(yīng)用中療效較滿意且副反應(yīng)不多，因此認(rèn)為應(yīng)用此方案治療MDR-TB是可行的。由于受到條件的限制，其遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步觀察。

MDR-TB發(fā)病率上升主要是不合理的化療方案和不規(guī)律的治療引致的惡果，采用規(guī)范的化療方案和積極實行直接面視下的短程化療(DOTS)是預(yù)防的有效措施。在本文治療過程中觀察到30例患者痰菌陰轉(zhuǎn)率63.3%，而病灶吸收有效率為43.3%。因為MDR-TB患者絕大多數(shù)病程較長，肺部病灶廣泛，多數(shù)以纖維化和鈣化灶為主，雖經(jīng)積極治療，也不可能明顯變化。因此認(rèn)為，對MDR-TB病人療效的觀察應(yīng)以痰找結(jié)核菌和結(jié)核菌培養(yǎng)為主，影像學(xué)變化供參考。但本方案的遠(yuǎn)期療效尚不明確，還需繼續(xù)隨訪觀察，以便進(jìn)一步證實其確切療效。

1 張榮波，吳漢霞，吳 靜，等.結(jié)核防治性疫苗研究新進(jìn)展〔J〕.中國基層醫(yī)藥，2009;16(12):2297-9.

2 童云龍，王其海.肺結(jié)核89例痰培養(yǎng)和藥敏結(jié)果分析〔J〕.中國基層醫(yī)藥，2009;16(4):641-2.

3 鄭如添，莊穗香，張志軍.聚合酶鏈反應(yīng)-寡核苷酸探針檢測結(jié)核菌耐藥基因的臨床應(yīng)用〔J〕.中國基層醫(yī)藥，2009;16(4):597-8.

4 吳 茜，劉 蓉，吳 琦.天津地區(qū)296例老年肺結(jié)核住院患者耐藥狀況分析〔J〕.中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2010;29(10):811-3.

5 魏繼虎，李君蓮，金格勒，等.新疆維吾爾自治區(qū)骨關(guān)節(jié)結(jié)核與肺結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)、菌型分布及耐藥特點分析〔J〕.中國全科醫(yī)學(xué)，2010;13(27):3065-7.

6 關(guān) 楊，陶曉華，莫衍石，等.7例皮膚結(jié)核分離菌株藥敏試驗及利福平、異煙肼耐藥基因突變情況分析〔J〕.中華皮膚科雜志，2010;43(10):673-4.

7 楊 妍，唐神結(jié)，張 青，等.耐多藥和廣泛耐藥肺結(jié)核患者外周血中免疫細(xì)胞的表達(dá)及其意義〔J〕.中華結(jié)核和呼吸雜志，2011;34(2):109-13.

8 郭艷玲，劉 洋，王甦民，等.158株結(jié)核分枝桿菌北京基因型的耐藥特征研究〔J〕.中華流行病學(xué)雜志，2009;30(3):306-7.

9 吳惠忠，鐘 球，周 琳，等.耐藥肺結(jié)核病患者94例臨床分析〔J〕.廣東醫(yī)學(xué)，2010;31(15):1930-1.

10 劉家云，徐修禮，孫惠平，等.耐藥結(jié)核分枝桿菌基因突變分析〔J〕.中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2010;33(7):594-8.