吳木琴，劉 英，彭代琴，熊 桓（武漢健民藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，武漢市 430052）

缺鐵性貧血為兒童和成人常見(jiàn)病，含鐵物質(zhì)攝取不足是重要原因，服用含鐵元素的營(yíng)養(yǎng)品和藥物是目前治療該病的最簡(jiǎn)單、直接的方法。硫酸亞鐵是一種生物利用率高且價(jià)格低廉的補(bǔ)鐵制劑，但它的性質(zhì)較活潑，產(chǎn)品的不良反應(yīng)比較多，長(zhǎng)期或過(guò)量服用的患者難以耐受，慢性胃腸病、急慢性失血患者或老年人或嬰幼兒，更難以堅(jiān)持服用。因此，近年來(lái)不少學(xué)者致力于研究便于患者耐受的新型鐵劑或不同給藥劑量和方法，本文探討了口服硫酸亞鐵制劑臨床應(yīng)用的不良反應(yīng)及其解決方案，旨在為硫酸亞鐵制劑的深入研究奠定基礎(chǔ)。

1 硫酸亞鐵的主要不良反應(yīng)

1.1 胃腸道刺激作用（食欲減退、便秘、惡心、嘔吐、腹瀉）

胃腸道刺激是亞鐵制劑的最主要不良反應(yīng)，是臨床治療缺鐵性貧血的一大難題。硫酸亞鐵在臨床中應(yīng)用最廣泛，關(guān)于其胃腸道方面的不良反應(yīng)已有很多報(bào)道。臨床資料表明，目前鐵劑對(duì)胃腸道刺激反應(yīng)在50%左右[1]。蘇蘭菊等[1]在比較不同劑量硫酸亞鐵治療缺鐵性貧血的臨床效果中發(fā)現(xiàn)，服用常規(guī)劑量硫酸亞鐵（0.9 g·d－1）的胃腸道不良反應(yīng)為45.0%；戴瓊[2]在比較健脾生血顆粒與硫酸亞鐵顆粒治療缺鐵性貧血的臨床效果中發(fā)現(xiàn)，硫酸亞鐵顆粒惡心、嘔吐和腹瀉的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為29.36%、11.93%、44.04%；李振勤等[3]在對(duì)腎性貧血慢性腎功能衰竭患者補(bǔ)鐵療效的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，硫酸亞鐵的胃腸道不良反應(yīng)達(dá)到42.9%；李健偉等在用復(fù)方硫酸亞鐵治療小兒缺鐵性貧血的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，硫酸亞鐵的胃腸道不良反應(yīng)達(dá)到83.3%；侯敏等[4]在分析硫酸亞鐵輔以蒙脫石散劑治療缺鐵性貧血臨床研究中發(fā)現(xiàn)單純采用硫酸亞鐵治療，其胃腸道刺激發(fā)生率為88.9%；岑英文等[5]觀察了不同劑量的硫酸亞鐵在治療缺鐵性貧血臨床應(yīng)用中的不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)服用常規(guī)用量的硫酸亞鐵的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率為46.7%。

1.2 亞鐵離子氧化使產(chǎn)品的穩(wěn)定性降低，產(chǎn)品顏色、口感變質(zhì)，牙齒變黑

亞鐵離子具有很強(qiáng)的還原性，容易氧化變色，產(chǎn)生異味。將其直接加入食品中會(huì)影響食品的感官性質(zhì)及貨架壽命。應(yīng)用在藥品中，服用時(shí)容易附著在牙齒表面，使牙齒變黑。戴瓊[2]在比較健脾生血顆粒與硫酸亞鐵顆粒治療缺鐵性貧血的臨床效果中發(fā)現(xiàn)，2組患者均存在嚴(yán)重的牙齒變黑不良反應(yīng)，其發(fā)生率分別為56.2%和69.7%。

2 解決方案

2.1 胃腸道刺激作用方面

研究表明，胃腸道刺激主要與日服用鐵的劑量有關(guān)，小劑量服用胃腸道不良反應(yīng)小，超劑量服用胃腸道刺激加重。鐵的常規(guī)治療劑量為0.9 g·d－1，劑量大，胃腸道反應(yīng)加重，患者長(zhǎng)期服用耐受性差，因此合理的服用劑量是降低胃腸道刺激的關(guān)鍵因素。蘇蘭菊等[1]發(fā)現(xiàn)每日服用0.3 g的硫酸亞鐵其胃腸道不良反應(yīng)為18.0%，與常規(guī)劑量（0.9 g）45.0%的發(fā)生率有顯著性差異；岑英文等[5]發(fā)現(xiàn)每日服用0.3 g的硫酸亞鐵其胃腸道不良反應(yīng)為11.9%，與常規(guī)劑量46.7%的發(fā)生率有顯著性差異。劉淑華等[6]分別以硫酸亞鐵5 mg·kg·d－1和30 mg·kg·d－1治療缺鐵性貧血，發(fā)現(xiàn)小劑量組胃腸道不良反應(yīng)均不明顯，而大劑量對(duì)照組主要存在食欲不振、嘔吐等不良反應(yīng)。陳衛(wèi)平認(rèn)為每日給予大約0.1 g硫酸亞鐵即可滿足貧血患者所需。蘇蘭菊等[1]認(rèn)為每日口服0.3 g硫酸亞鐵治療缺鐵性貧血療效滿意，方法具合理、服用簡(jiǎn)便、價(jià)格低廉、不良反應(yīng)少、易耐受等優(yōu)點(diǎn)，值得在基層醫(yī)院推廣應(yīng)用。

近年來(lái)，不少學(xué)者提出間隔補(bǔ)鐵的方法來(lái)降低胃腸道刺激。葉傳武[7]對(duì)采用間隔補(bǔ)鐵與每日補(bǔ)鐵治療缺鐵性貧血進(jìn)行研究，結(jié)果表明2種服用方法對(duì)治療均有效，且由于補(bǔ)鐵總量減少，胃腸道的不良反應(yīng)大大減少。劉莉等[8]采用小劑量、間斷口服鐵劑治療缺鐵性貧血，效果滿意，且不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。

另外，復(fù)方制劑中的硫酸亞鐵或聯(lián)合用藥比單用硫酸亞鐵制劑的胃腸道刺激小。戴瓊[2]比較了健脾生血顆粒與硫酸亞鐵顆粒的胃腸道刺激作用，其惡心、嘔吐和腹瀉的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為6.56%、4.38%、11.56%和29.36%、11.93%、44.04%，可以看出復(fù)方制劑健脾生血顆粒胃腸道各方面的不良反應(yīng)遠(yuǎn)低于硫酸亞鐵顆粒，主要是因?yàn)榻∑⑸w粒是中西復(fù)方制劑，其中藥處方有和胃健脾的功能。侯敏等[4]使用硫酸亞鐵和蒙脫石散劑聯(lián)合應(yīng)用治療缺鐵性貧血，與常規(guī)組（不加蒙脫石散劑）比較，治療組32例中僅3人出現(xiàn)便秘，1例食欲不振，其他反應(yīng)良好，無(wú)1例中止治療；而對(duì)照組36例中發(fā)生惡心、嘔吐、食欲不振、上腹脹痛、腹瀉中1項(xiàng)或多項(xiàng)癥狀者占32例（88.9%），其中5例（13.9%）因嘔吐劇烈伴腹痛被迫中止治療。蒙脫石散劑對(duì)消化道黏膜有覆蓋和保護(hù)能力，不影響鐵劑的吸收，與硫酸亞鐵聯(lián)合使用可有效減輕鐵劑的胃腸道反應(yīng)。程紅珍等[9]指出口服復(fù)方制劑生血鐵靈顆粒無(wú)明顯不良反應(yīng)，而對(duì)照組硫酸亞鐵片的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率在50%左右，一方面中藥處方有效降低了胃腸道不良反應(yīng)，另一方面因?yàn)樯F靈顆粒中的硫酸亞鐵運(yùn)用了微脫囊技術(shù)進(jìn)行包合。

2.2 亞鐵離子被氧化的解決方案

眾所周知，亞鐵離子易被氧化成3價(jià)鐵離子，而只有溶解狀態(tài)的鐵才可被吸收，腸道吸收主要是2價(jià)鐵離子[10]，所以防止亞鐵離子被氧化是鐵劑發(fā)揮療效的關(guān)鍵。李金影等[11]采用微膠囊化技術(shù)和噴霧干燥工藝制備硫酸亞鐵微膠囊并應(yīng)用于乳粉，鐵的包埋率可達(dá)到89%，乳粉用硫酸亞鐵微膠囊強(qiáng)化后，脂肪的氧化速度減慢，穩(wěn)定性得到提高。夏書(shū)芹等[12]選擇逆相蒸發(fā)法制備硫酸亞鐵脂質(zhì)體，得到了包封率為67%、穩(wěn)定性較佳的微膠囊化硫酸亞鐵脂質(zhì)體，應(yīng)用于食品中，解決了乳制品、面制品中鐵的氧化給其他物質(zhì)帶來(lái)的影響。胡仁勝等[13]通過(guò)改進(jìn)包衣技術(shù)解決了亞鐵離子被氧化導(dǎo)致的包衣過(guò)程中出現(xiàn)的凹陷不平、片邊磨損等外觀質(zhì)量問(wèn)題。

3 結(jié)論

綜上所述，亞鐵離子的不良反應(yīng)已經(jīng)得到了臨床醫(yī)師的普遍共識(shí)，防止氧化和減少胃腸道及牙齒的不良反應(yīng)是使其廣泛應(yīng)用的關(guān)鍵。近年來(lái)，不少學(xué)者對(duì)于其不良反應(yīng)有了比較深入的研究，對(duì)應(yīng)的解決措施也取得了較大進(jìn)展：通過(guò)減少服用劑量、間隔服用、組成復(fù)方制劑以及采用微膠囊技術(shù)可以降低硫酸亞鐵的胃腸道刺激；通過(guò)微膠囊、脂質(zhì)體和包衣技術(shù)可以防止亞鐵離子的氧化。但需指出的是，以上方法只是一定程度地降低不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用方面依然存在亞鐵離子的胃腸道刺激作用，因此仍需要進(jìn)一步探索更好的方法將其不良反應(yīng)降至最低以增加患者依從性，有效保障鐵劑的順利使用，提高缺鐵性貧血的治療效果。

[1] 蘇蘭菊，黃雄然，王其珍.不同劑量硫酸亞鐵治療缺鐵性貧血的比較[J].臨床薈萃，2002，17（1）：3.

[2] 戴 瓊.健脾生血沖劑與硫酸亞鐵治療缺鐵性貧血比較[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2003，22（1）：51.

[3] 李振勤，高 菊.對(duì)腎性貧血慢性腎功能衰竭患者補(bǔ)鐵療效的臨床觀察[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)師，2007，45（10）：59.

[4] 侯 敏，宋明顯.硫酸亞鐵輔以思密達(dá)治療缺鐵性貧血臨床分析[J].中華臨床醫(yī)藥，2004，5（22）：84.

[5] 岑英文，郭應(yīng)軍.小劑量口服硫酸亞鐵治療缺鐵性貧血臨床觀察[J].長(zhǎng)春中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2000，22（3）：577.

[6] 劉淑華，任玉龍.小劑量硫酸亞鐵治療缺鐵性貧血158例臨床報(bào)告[J].地方病通報(bào)，2007，22（5）：85

[7] 葉傳武.間隔補(bǔ)鐵治療農(nóng)村小兒缺鐵性貧血臨床分析[J].國(guó)際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào)，2004，10（20）：49.

[8] 劉 莉，吳柱國(guó).間斷口服小劑量鐵劑治療116例缺鐵性貧血療效觀察[J].廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2001，19（3）：226.

[9] 程紅珍，張 貞.生血鐵靈顆粒治療小兒缺鐵性貧血療效觀察[J].中原醫(yī)刊，2004，31（15）：51.

[10] 左利平.鐵與人體健康[J].大同醫(yī)學(xué)專(zhuān)科學(xué)校學(xué)報(bào)，2004，（2）：35.

[11] 李金影，趙新淮，孫紅梅.硫酸亞鐵微膠囊的制備及其對(duì)乳粉氧化的調(diào)控作用[J].中國(guó)乳品工業(yè)，2008，36（10）：16.

[12] 夏書(shū)芹，許時(shí)嬰.硫酸亞鐵脂質(zhì)體的研制[J].無(wú)錫輕工大學(xué)學(xué)報(bào)，2004，23（4）：74.

[13] 胡仁勝，席仲洪.硫酸亞鐵片的薄膜包衣工藝改進(jìn)[J].中國(guó)藥業(yè)，2009，18（10）：56.