張晨雷 王鴻鶴 劉浩 中國醫(yī)科大學(xué)，遼寧沈陽

多發(fā)性骨髓瘤的治療

張晨雷 王鴻鶴 劉浩 中國醫(yī)科大學(xué)，遼寧沈陽

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種惡性漿細(xì)胞腫瘤。目前MM的治療方法日益增多，傳統(tǒng)的化療方案，自體造血干細(xì)胞移植（ASCT），異基因干細(xì)胞移植（allo—SCT），以及沙利度胺，CC-5013，硼替佐米（PS341）等新藥的應(yīng)用，衍生出了一系列的治療方案，同時(shí)細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)在多發(fā)性骨髓瘤的研究中也有廣闊的前景。

多發(fā)性骨髓瘤；治療

MM約占全部惡性腫瘤的1%,約占造血系統(tǒng)惡性腫瘤的10%。

1.傳統(tǒng)的化療方案

MP方案（美法侖和潑尼松）使得MM患者的中位生存期由7個(gè)月提高到21～30個(gè)月，但CR（完全緩解）率僅為5% 。80年代多藥聯(lián)合化療方案的出現(xiàn)（如VAD方案、M2方案、VBAP方案），使有效率有所提高，但中位生存期并無明顯延長。

Child[1]等研究發(fā)現(xiàn) HDT組的CR率，OS（總生存）時(shí)間和PFS（無進(jìn)展生存）時(shí)間均明顯改善。該試驗(yàn)顯示大劑量化療優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)量化療。

2.自體造血干細(xì)胞移植和異基因干細(xì)胞移植

2.1.ASCT的出現(xiàn)是治療MM的一大突破，將MM的CR率從5% 左右提高到了20%～40%，中位生存期也從33個(gè)月延長至6年以上。

IFM94試驗(yàn)[2]得出單次ASCT組和雙次ASCT組都有較好的CR和VGPR（部分緩解率），但雙次ASCT組改善了MM患者的OS率。

2.2.allo—SCT的優(yōu)勢是移植物不含腫瘤細(xì)胞，且移植后的移植物具有抗腫瘤作用，從而可減少復(fù)發(fā)。但是allo—SCT存在一些局限性，如移植物抗宿主病（GVHD)發(fā)生率高，整體移植相關(guān)病死率約為40%等。Brudo等[3]的試驗(yàn)顯示ASCT后行allo—SCT療效優(yōu)于雙次ASCT。

3.新藥應(yīng)用

3.1.沙利度胺：具有抑制骨髓瘤細(xì)胞生長，抗新生血管形成和免疫調(diào)節(jié)作用，因其誘導(dǎo)瘤細(xì)胞的凋亡而被應(yīng)用于MM的治療。

Vall Rhee等[4]對169例進(jìn)展或難治性MM患者隨訪9.2個(gè)月，結(jié)果得出17例患者至今生存，其中10例為無事件生存。不良反應(yīng)主要為1-2級(WHO分級系統(tǒng))。國內(nèi)也報(bào)告了小劑量的沙利度胺治療MM的療效與標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量相似且不良反應(yīng)輕微。[5，6]最近沙利度胺被引用到MM的初始治療和補(bǔ)救治療，其連用高劑量的地塞米松療效很好且有無骨髓抑制及肝、腎毒性和神經(jīng)毒副作用的優(yōu)點(diǎn)，但嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率由l2.0% 增長到16.5%[7]。

3.2.CC-5013是免疫調(diào)節(jié)劑，其有效性現(xiàn)已得到認(rèn)可，該藥物神經(jīng)毒性比沙力度胺小，但有時(shí)可出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少等副反應(yīng)。

3.3.硼替佐米(PS341)的作用機(jī)制是通過抑制蛋白酶體,阻止泛素的蛋白水解作用，來破壞其內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，從而導(dǎo)致MM細(xì)胞凋亡。

研究顯示，以硼替佐米為基礎(chǔ)的一線治療方案的多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)均顯示出較好的CR／nCR(接近CR)率[8,9]。

4.細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)

漿細(xì)胞體外的長期培養(yǎng)比較困難，人體骨髓細(xì)胞長期培養(yǎng)中，觀察到貼壁層的漿細(xì)胞可持續(xù)生長數(shù)周[10]。某些惡性血液病的骨髓在Dexter長期培養(yǎng)體系中，腫瘤細(xì)胞逐漸為正常的造血細(xì)胞所取代[11]。

其他培養(yǎng)方法[12]，可得出以下結(jié)果：漿細(xì)胞在培養(yǎng)體系中持續(xù)生長，在非貼壁層細(xì)胞中，漿細(xì)胞持續(xù)存在，上述現(xiàn)象與正常人體骨髓細(xì)胞長期培養(yǎng)所觀察到的結(jié)果完全不同。通過分析可以初步認(rèn)為在臨床上不宜以Dexter 骨髓細(xì)胞長期培養(yǎng)作為骨髓凈化的手段用于多發(fā)性骨髓瘤的自體骨髓移植。

體外擴(kuò)增培養(yǎng)誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞對自體MM細(xì)胞的殺傷活性為88.73%，誘導(dǎo)出的特異性細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞有高效特異殺傷活性[13]。這些發(fā)現(xiàn)都開辟了多發(fā)性骨髓瘤治療的新視野。

5.小結(jié)

多發(fā)性骨髓瘤（MM）的患者目前仍無法完全治愈，但選擇合適的治療方案可延長生存期。傳統(tǒng)的化療方案，ASCT和allo—SCT，新藥的應(yīng)用和細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)使得多發(fā)性骨髓瘤的治療有了更多的選擇。這些治療方法的聯(lián)合應(yīng)用提高了MM的治療效果。細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)的應(yīng)用也拓寬了治療MM的新視野。

[1]CHILD JA,MORGAN G J,DAVIES FE.et al.High-dose chemotherapy with hematopoietic stem—cell rescue for multiple myeloma [J].N Engl J Med,2003,348(19):1875—1883

[2]J ATTAL M,HAROUSSEAU J L,FACON T,et al.Single versus double autologous stem—cell transplantation for multiple myeloma [J].N Engl J Med,2003,349(26):2495—2502

[3]BRUNO B,ROTTA M,PATR1ARCA F,et al.A comparison of allografting with autografting for newly diagnosed myeloma[J].N Engl J Med,2007,356(11):1110-1120

[4]van Rhee F,Dhodapkar M, Shaughnessy JD Jr, et al.First thalidomide clinical tria1 in

multiple myeloma:a decade[J].Blood,2008.1 12(4):1035—1038

[5]祝彪,王春淼, 張晉林.小劑量沙利度胺聯(lián)合地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤臨床療效觀察[M].四川醫(yī)學(xué).2007,8( 28 ) :845-846

[6]華曉瑩,曹祥山,謝曉寶,等.小劑量沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床療效觀察[J].白血病淋巴瘤.2006,15(5):373

[7]Cavo M,Baccarani M.The changing landscape of myeloma therapy[J].N Engl J Med,2006,354(10):1076—1078

[8]Jagannath S,Durie BG,Wolf J,et al.Bortezomib therapy alone and in combination with dexamethasone for previously untreated symptomatic multiple myeloma[J].Br J Haematol, 2005,129(6):776—783

[9]Oakervee HE,Popat R,Curry N,et al.PAD combination therapy (PS-341/bortezomib，doxorubicin and dexamethasone)for previously untreated patients with multiple myeloma[J].Br J Haematol,2005,129(6):755—762

[10]DURIE BG,VELA E,BAUM V,et al.Establishment of two new myeloma cell lines from bilateral pleural effusions:evidence for sequential in vivo clonal change [J].Blood,

1985,66（3 ）: 548- 555

[11]COULOMBEL L,KALOUDEK DK,EAVES CJ,et al.Longterm marrow culture reveals chromosomally normal hematopoietic progenitor cells in patients with Philadelphia chromosomepositive chronic myelogenous leukemia [J].N Eng J Med,1983,308（25）:1493- 1498

[12]陳志哲,李覺民,洪華山,等.人體骨髓細(xì)胞長期培養(yǎng)的建立[J].細(xì)胞生物學(xué)雜志.1991.13（4）: 182- 185

[13]楊凱,李明.體外擴(kuò)增多發(fā)性骨髓瘤特異殺傷性T 淋巴細(xì)胞[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志.2005,21(18):1989- 1991

10.3969/j.issn.1001-8972.2011.08.148