王亞斌, 王慎旭, 曹 豐

第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院心臟內科&分子影像中心，西安 710032

動脈粥樣硬化易損斑塊的分子影像研究進展

王亞斌, 王慎旭, 曹 豐

第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院心臟內科&分子影像中心，西安 710032

動脈粥樣硬化是心腦血管疾病最主要的病因，而其中易損斑塊的突然破損所誘發(fā)的血小板聚集和血栓形成是引起腦卒中和急性心肌梗死的重要發(fā)病機制。如何更有效地早期診斷動脈粥樣硬化的易損斑塊是目前研究的熱點。文章主要就近年來分子影像技術用于動脈粥樣硬化易損斑塊的評價研究進行綜述。

動脈粥樣硬化；易損斑塊；分子影像學；納米技術

引 言

隨著經(jīng)濟的發(fā)展及生活水平的提高，心腦血管疾病的發(fā)病率明顯增高并成為威脅人類健康的主要疾病之一。據(jù)統(tǒng)計，70%左右的致死性心腦血管疾病是由于動脈粥樣硬化易損斑塊破裂所引發(fā)的。事實上，大部分易損斑塊所造成的血管狹窄并不嚴重，并且這部分患者平時臨床表現(xiàn)也不明顯。然而一旦這些平時看似靜止的斑塊破裂，它所引發(fā)的血栓性病變將是致命的[1]。因此，如何更好地反映動脈粥樣硬化斑塊的性質，進行早期診斷和預防就顯得尤為重要。傳統(tǒng)影像技術在診斷冠狀動脈粥樣硬化斑塊時，只能顯示斑塊所造成的血管狹窄程度，并不能有效地反映斑塊的病理生理學性質和穩(wěn)定性。近年來，分子影像技術作為易損斑塊早期檢測的一種新策略，越來越引起心血管病研究者的重視。本文就近年分子影像技術對動脈粥樣硬化的易損斑塊的評價做一綜述。

易損斑塊的定義及特征

易損斑塊 (vulnerable plaque)是指那些不穩(wěn)定和有血栓形成傾向的斑塊，主要包括破裂斑塊、侵蝕性斑塊和部分鈣化結節(jié)性病變[2]。約70%左右的動脈粥樣硬化血栓形成是由于輕、中度狹窄的動脈斑塊的破裂促進了血管內皮炎癥反應，引起血小板在血管局部聚集，繼發(fā)血栓形成所致。然而，斑塊破裂并不是易損斑塊的唯一內容，那些有血栓形成傾向、可能快速進展成為罪犯斑塊的粥樣病變都屬于易損斑塊的范疇。大多數(shù)專家認為，易損斑塊的主要診斷標準包括活動性炎癥、內皮損傷致表面血小板聚集、斑塊有裂隙或損傷，以及斑塊的形態(tài) (包括薄的纖維帽和厚的脂質核、嚴重的管腔狹窄)，次要的標準包括表面鈣化結節(jié)、黃色有光澤的斑塊及斑塊內出血[3～5]。

近年來的研究表明，炎癥反應在早期斑塊的形成以及從穩(wěn)定性斑塊向不穩(wěn)定斑塊的轉變中具有十分重要的作用，貫穿于動脈粥樣硬化斑塊形成、發(fā)展和破裂的全過程[6,7]。現(xiàn)已證實，氧化型低密度脂蛋白 (Ox-LDL)對血管內皮細胞具有毒性作用。被損傷的血管內皮細胞分泌多種炎癥因子 (包括血管粘附因子ICAM-1、VCAM-1等)，這些因子誘導單核細胞粘附于內皮細胞表面，并逐漸侵襲到內皮下間隙。單核細胞吞噬細胞外脂質，并分化為單核巨噬細胞，在吞噬脂質的過程中產(chǎn)生一系列促炎和抗炎因子。大量的炎性細胞的浸潤和炎癥因子的分泌是易損斑塊的病理學特征[8,9]。此外，斑塊內的細胞凋亡、血管新生和血栓形成等，也是斑塊不穩(wěn)定的重要因素[10～12]，這些都成為了分子影像研究的靶點。

分子影像學在動脈粥樣硬化易損斑塊中的應用

對易損斑塊的早期診斷并進行干預治療，對于預防急性冠脈綜合癥和腦卒中有重要意義，這一觀點也是學者們的共識。傳統(tǒng)的影像技術，如冠狀動脈造影，雖然是評價冠狀動脈狹窄程度的金標準，但它只能顯示斑塊所造成的血管解剖結構的狹窄程度，并不能反映斑塊的病理生理性質，所以也不能有效地識別易損斑塊[13,14]。近年來，許多研究機構都致力于新的非創(chuàng)傷性檢測手段的研究，著重于斑塊病理生理性質的研究。其中，醫(yī)學分子影像技術是研究熱點，醫(yī)學分子影像學是將分子生物學技術與傳統(tǒng)醫(yī)學影像技術相結合，對活體的疾病相關蛋白質和核酸進行分子水平的檢測。分子影像技術具有其他技術無法比擬的優(yōu)勢：1)具有較高的靈敏度，能夠對疾病進行早期檢測；2)無創(chuàng)性，能夠對疾病進行動態(tài)監(jiān)測，監(jiān)控病情的發(fā)生發(fā)展；3)有利于較準確地研究疾病分子水平的機制變化[15,16]。目前，傳統(tǒng)醫(yī)學影像技術，包括PET、CT、SPECT、MRI等，都發(fā)展了各自領域的分子影像技術。

放射性核素顯像與易損斑塊

放射性核素顯像是指將放射性藥物引入體內后，以臟器內、外或正常與病變組織之間對放射性藥物攝取的差別為基礎，利用顯像儀器獲得臟器或病變的影像。常用的顯像儀器包括正電子發(fā)射型計算機斷層顯像 (positron emission computed tomography，PET)和單光子發(fā)射計算機斷層成像術 (single-photon emission computed tomography，SPECT)。利用PET和SPECT對動脈粥樣硬化斑塊進行核素掃描是目前主要的研究方向之一，可用于顯示巨噬細胞代謝、趨化作用以及細胞表面炎性標記物。

早在2002年，一項臨床試驗利用氟代脫氧葡萄糖 (18F-FDG)作為放射性核素示蹤劑，通過PET掃描證實大量的18F-FDG聚集在富含單核巨噬細胞的頸動脈不穩(wěn)定斑塊中，且信號強度與粥樣硬化斑塊樣本中單核巨噬細胞標志物的免疫組化染色成正相關[17]。

血管壁內脂質沉積是動脈粥樣硬化斑塊形成發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。有研究表明，氧化型低密度脂蛋白Ox-LDL能夠誘導并促進炎癥反應的發(fā)生發(fā)展和泡沫細胞的形成，其水平的升高在穩(wěn)定性斑塊向不穩(wěn)定性斑塊的轉變中起著重要作用[9]。目前，針對Ox-LDL在動脈粥樣硬化斑塊的形成與發(fā)展中的作用，已開發(fā)的核素顯像探針主要包括：核素標記LDL、LDL表面抗原、內源性受體的抗體以及單核巨噬細胞表面的清道夫受體 (包括CD68、SR-A、CLA-1/SR-BI等)。有研究者利用高膽固醇喂養(yǎng)的ApoE－/－小鼠動脈粥樣硬化模型，以124I-CD68-Fc為分子探針，在體外進行放射性自顯影，結果顯示：斑塊放射性自顯影的結果與蘇丹紅染色相一致。雖然只是初步的動物實驗，但是可以預示CD68可作為檢測動脈粥樣硬化斑塊的分子標志物[18]。

蛋白酶的水解活性與斑塊不穩(wěn)定性密切相關。因為金屬蛋白酶和組織蛋白酶的釋放是由于斑塊纖維帽的破裂并失去穩(wěn)定性造成的。因此，通過非侵入性的方法檢測金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)和組織蛋白酶 (cathepsin cystein proteases，CCPs)的活性，可以評估動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性。Fujimoto等[19]通過SPECT發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，兔頸動脈粥樣硬化斑塊中MMPs的活性明顯增高，免疫組化染色進一步證實了SPECT所顯示的MMP活性增高的部位確實有巨噬細胞的侵襲和斑塊的形成，并含有大量的 MMP-2和MMP-9。

放射性核素示蹤劑不僅可以作為非侵入性方法診斷粥樣硬化斑塊的形成，還有望實現(xiàn)體內粥樣硬化病變的實時監(jiān)測，并評價藥物治療效果。但是，大多數(shù)示蹤劑還處于動物試驗階段，只有111In-DTPA-N-TIMP-2[20]用于人體，但是它所產(chǎn)生的信噪比較低，很難嚴格區(qū)分正常組織和斑塊。其他一些示蹤劑，包括125I單核細胞趨化蛋白-1(125I-MCP-1)[21]和 (氨基丙二酸單克隆抗體)131AMA-MOAB，還處于體外試驗階段[22]。到目前為止，18F-FDG有望作為檢測易損斑塊的示蹤劑最早在臨床上應用。

光學成像技術與易損斑塊

與傳統(tǒng)的成像技術相比，光學成像技術可以提供高的空間分辨率、高通量和高靈敏度，適合于在分子水平長時程動態(tài)成像疾病的變化過程。目前的光學成像技術主要包括分子共振 (molecular resonances，RMS)、光學相干層析術 (optical coherence tomography，OCT)、光聲層析成像 (photoacoustic tomography，PAT)和近紅外熒光成像 (near infrared，NIR)等。

RMS是基于檢測生物分子與單色光相互作用所產(chǎn)生的化學鍵振動改變的原理，因而能夠提供較為詳細的組織分子組成。有研究證實，RMS可用于定量檢測動脈粥樣硬化斑塊中膽固醇的含量，以及識別已發(fā)生動脈粥樣硬化的血管。

OCT是一種實時、在體、高分辨率、無損的成像方法，基于低相干光干涉測量法,從組織樣品中散射的光波的時延對應于組織的不同深度，因此，通過測量光在靶組織中后向散射光的時延而實現(xiàn)分層成像，這類似于超聲成像的原理，區(qū)別只是用遠紅外光波代替聲波來測量反射光波的強度。OCT已用于判定冠狀動脈斑塊的性質和形態(tài)，區(qū)別鈣化、斑塊和纖維化，并能盡早發(fā)現(xiàn)易損斑塊。

近紅外熒光成像技術采用近紅外熒光作為外源激發(fā)光源，同時利用活化明膠酶探針或組織蛋白酶B探針檢測斑塊中蛋白水解酶的活性。這些探針與近紅外熒光染料相螯合，探針自身產(chǎn)生很微弱的背景熒光，在與斑塊內的蛋白水解酶結合被激活后，由于熒光染料的放大效應產(chǎn)生強烈的熒光。Wallis等[20]首次利用近紅外熒光成像技術檢測到人頸動脈內皮剝脫術的樣本上富含MMP-2和MMP-9，這與樣本的免疫組化結果相一致。然而，在應用到臨床之前，還需要毒理試驗、示蹤劑的劑量以及暴露時間等方面的數(shù)據(jù)。

盡管光學成像技術檢測易損斑塊已應用于臨床，但是由于組織穿透力相對較弱，影響了特異性和敏感性，圖像質量也較差。光學納米顆粒作為一種新型的示蹤劑可以彌補上述不足，其中，量子點 (quantum dots，QD)和納米金顆粒 (AuNPs)作為最常用的載體已廣泛應用于試驗中。但這兩種載體生物相容性相對較差，限制了其在臨床上的應用。最近有三種新型的人工合成納米顆粒：納米鉆石顆粒 (diamond nanoparticle，DNP)、納米碳顆粒(carbon nanoparticle，CNP)和納米硅顆粒 (silica nanoparticle，SNP)，引起了研究者的重視。大量實驗顯示這三種納米顆粒具有較低的細胞毒性、穩(wěn)定的化學性質以及更強的生物相容性，更適合應用于臨床[21]。另外，針對易損斑塊內皮下的靶點，如凋亡細胞、巨噬細胞，納米顆粒的尺寸和形態(tài)也是需要考慮的問題，以便更利于轉位到皮下，增加內皮組織的滲透性。然而，僅僅擁有穩(wěn)定的、良好生物相容性的納米顆粒這個載體還是不夠的，還需要考慮包裹載體表面的抗體或肽段的性質。因為它能夠特異性結合表達于易損斑塊表面的抗原決定簇，誘導載體附著于易損斑塊上的靶點。目前，有一些針對易損斑塊中不同分子靶點的探針正在體內試驗階段，包括針對激活的內皮組織表面的炎癥因子VCAM-1、巨噬細胞炎癥反應相關的金屬蛋白酶MMPs和Cathesin K、與血管新生有關的血管內皮生長因子受體 (vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)，以及易損斑塊纖維帽表面的Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原[22～24]。VCAM-1是血管內皮組織早期炎癥反應的標志。Tsourkas等[23]把包裹有VCAM-1抗體的納米顆粒注射入大鼠動脈粥樣硬化的模型中，能夠清晰地顯示被炎癥反應激活的血管內皮組織的分布，并在注射6 h后達到最佳效果。金屬蛋白酶MMP能夠促進易損斑塊細胞外基質的形成，在急性冠脈綜合癥發(fā)生和發(fā)展中至關重要。Deghuchi等[22]將近紅外熒光探針注射入apoE－/－動脈粥樣硬化小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，apoE－/－小鼠的主動脈信號明顯增強，提示有斑塊形成。免疫組化實驗也證實了此結果。而加入金屬蛋白酶組織抑制劑后，apoE－/－小鼠的主動脈信號明顯減弱。

MRI與易損斑塊

在多種分子影像技術中，MRI具有獨特的優(yōu)勢，包括：更加精細的時間和空間分辨率，以及在無創(chuàng)條件下清晰地顯示病變組織的解剖結構。其中，高分辨率和高靈敏性的MRI分子探針對于MRI分子影像技術的發(fā)展至關重要。MRI分子探針主要包括釓螯合物和鐵系氧化物。稀有金屬釓，原子核外有7個不成對的電子，能夠輕易地與周圍環(huán)境中的氫離子結合，因此具有很好的順磁性。臨床上主要應用的是二乙烯三胺五乙酸釓合物 (gadolinium diethylene triamine pentaacetic acid，Gd-DTPA)。但是這種螯合物不易通過血腦屏障。將特定的肽段或抗體與釓螯合可形成具有靶向作用的MRI造影劑[25]。

目前研究較多的主要是鐵系氧化物，常用的納米顆粒有超順磁性氧化鐵顆粒(superparamagnetic iron oxides，SPIOs)、超小超順磁性的氧化鐵顆粒 (ultrasmall superparamagnetic iron oxides，USPIOs)、單晶體的氧化鐵納米顆粒 (monocrystalline iron oxides nanoparticles，MIONs)以及合金磁性納米顆粒 (metal alloy MNPs)。

SPIOs是一種MRI陰性對比劑，它能加速質子去相位的T2馳象，使組織T2加權像信號顯著降低。SPIOs通過靜脈注射進入體內后，主要被單核巨噬細胞攝取。Litovsky等[26]把SPIOs注入到ApoE－/－的大鼠血管內，發(fā)現(xiàn)SPIOs顆粒能夠被血液中的單核巨噬細胞吞噬，然后聚集到動脈粥樣硬化斑塊的內皮下膜，可顯示動脈粥樣硬化斑塊的程度。然而，由于單核巨噬細胞廣泛地存在于人體組織 (如肝、脾和淋巴結)中，因此SPIO產(chǎn)生的核磁共振信號缺乏特異性，影響了其臨床應用價值。另外，在正常的組織中也發(fā)現(xiàn)有外滲的SPIOs,這對結果產(chǎn)生了影響。平均直徑10～50 nm的USPIOs是在SPIOs的基礎上制造出來的，在血液中的半衰期比SPIOs更長，并且不容易被肝臟和脾中的單核巨噬細胞識別和吞噬。Briley-Saebo等[27]在高脂血癥的家兔中證實了15 nm的USPIOs比SPIOs能夠更為準確地檢測動脈粥樣硬化斑塊的程度。但是，USPIOs也存在一些不足，當感染和炎癥引起毛細血管的損傷時，USPIO可滲入血管組織外，可能對核磁共振成像構成偽影[28]。

全氟化碳納米顆粒 (perfluorocarbon nanoparticles，PFC)的直徑為250 nm左右，由于體積較大，難以穿透血管壁，因此只用于血管內的血栓及動脈粥樣硬化斑塊的成像，每個顆粒都能偶聯(lián)大量的配體，提高了與靶點的結合力，延長了作用時間，因此可以作為MRI較為持久的造影劑；此外，它還能作用于抗原濃度低的微小病變，放大病變的核磁信號[29～31]。

這一代MRI探針最大的缺點是，所有納米顆粒幾乎都能被體內包括肝臟、脾臟和淋巴結在內的網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)吞噬，缺乏特異性。因此，下一代MRI探針的結構應包括磁性納米顆粒核和覆蓋于表面的涂層 (如明膠、葡聚糖、聚乙二醇等)，以及具有靶向結合作用的抗體或肽段等，以增強探針結合的特異性。

多模態(tài)分子影像技術與易損斑塊

目前，傳統(tǒng)醫(yī)學影像技術，包括PET、CT、SPECT、MRI等，都發(fā)展了各自領域的分子影像技術。然而，各種技術又各有優(yōu)缺點，比如MRI具有其他影像技術無法比擬的精細的空間分辨率和時間分辨率，T1和T2加權像能夠在無創(chuàng)條件下提供斑塊的脂質核、纖維帽和鈣化斑的解剖結構。MRI信號探測敏感性低，一般只能檢測到組織中10－4mol/L順磁性成分的含量，而SPECT和PET具有靈敏度和特異性高的特點，能達到10－10mol/L水平。當疾病早期處于分子水平，MRI、CT檢查還不能明確診斷時，PET檢查即可發(fā)現(xiàn)病灶所在，并可獲得三維影像，還能進行定量分析，做到早期診斷，這是目前其它影像檢查所無法比擬的。但是，PET的空間分辨率和時間分辨率較差，圖像清晰度低。高分辨率的血管內超聲和OCT能夠檢測脂質核大小和纖維帽的厚度。血管鏡可以通過識別斑塊表面特征與顏色變化來識別易損斑塊。不同的檢測手段有不同的特性，相互之間可以互補，因此必須綜合應用光學成像、核磁共振和核素顯像等技術，通過多模態(tài)分子影像平臺來診斷易損斑塊。這樣不僅可以顯示斑塊的性質、形態(tài)和大小，而且還可以檢測斑塊的成分、穩(wěn)定性和易損程度。這同時也需要適用于多模態(tài)系統(tǒng)的分子探針。目前處于研究階段的多模態(tài)探針主要包括：MRI-光學探針、MRI-PET探針和MRI-CT探針。

MRI-光學探針主要是將熒光物質 (包括FIFC、DiL和Cy5.5等)與磁性納米顆粒相螯合。為了加強探針的生物相容性和穩(wěn)定性，常常在磁性納米顆粒表面先覆蓋葡聚糖或聚乙二醇等涂層，再偶聯(lián)上熒光物質。據(jù)研究，MRI-光學探針在體外可以檢測出人臍靜脈內皮細胞表面的αvβ3的分布[32]。將 Fe2O3納米顆粒表面覆蓋上含有熒光材料的磷脂涂層，在體外試驗中可以特異地顯示斑塊中凋亡細胞的變化[33]。Fe2O3顆粒表面同時還可以覆蓋上Cyanine5.5，通過MRI和熒光成像顯示易損斑塊中巨噬細胞吞噬的情況[34]。二氧化硅納米顆粒的多孔結構也有利于結合多種功能的分子探針，有學者將釓納米顆粒表面覆蓋上多孔的二氧化硅，作為結合其他探針的載體。比如，Rieter等[35]將硅化處理的納米釓顆粒再標記上可發(fā)光的釕顆粒，注射入小鼠體內，通過MRI和熒光成像兩個平臺，更加清析地顯示出白細胞在動脈粥樣硬化斑塊表面的聚集情況。為了使探針的安全性更好，有研究者將納米釓顆粒表面進行聚乙二醇化處理，這樣就可以主要通過腎代謝，對其他重要器官的影響較小。

相對于目前的分子影像探針，PET-MRI探針能夠提供特異性和分辨率俱佳的圖像。Jarrett等[36]利用一種p-SCNBz-DOTA的螯合劑，將64Cu螯合到磁性納米顆粒的右旋糖苷表層，組裝成PET-MRI雙探針，用于體內淋巴結的檢測。64Cu、RGD肽段與磁性納米顆粒相螯合的PET-MRI雙探針[37]。這些雙模態(tài)探針能夠產(chǎn)生PET-MRI的融合圖像，從而彌補了單一成像技術的不足。但是迄今為止，PET-MRI探針在心血管疾病，尤其是動脈粥樣硬化斑塊的檢測方面，還是空白。

MRI-CT探針主要是將重金屬Au和Ag與磁性納米顆粒相結合，如Mn Fe2O4/silica/Au，但是探針的優(yōu)缺點及實用性還處于研究階段。

展 望

近年來，動脈粥樣硬化斑塊的分子影像學研究正在蓬勃發(fā)展，它能夠在分子和細胞水平對斑塊進行定性和定量研究，是傳統(tǒng)影像學的進一步發(fā)展。然而，想要進一步提高分子影像早期診斷的靈敏度和圖像的質量，特異性高、生物相容度好的探針必不可少。因此，學者們正在不斷嘗試將納米顆粒與不同材料結合，以尋找出最佳的多模態(tài)探針。而理想的探針應該具有以下幾個特點：1)能夠產(chǎn)生較強的信號，具有較高的靈敏度；2)對于靶點有高的親和力和特異性；3)能夠抵御體內化學物質的降解；4)通過肝腎途徑代謝。上述這些特征與納米顆粒的尺寸大小、生物物理性質、化學穩(wěn)定性及生物學參數(shù)等諸多因素都密切相關，因此，探針在應用于臨床前，需要經(jīng)過嚴格標準化的檢驗以獲得相關藥物動力學的數(shù)據(jù)，保證其安全性和實用性。

目前，分子影像學的探針主要是作為早期診斷的手段，在試驗中已取得很大的進展。不少學者提出，分子影像學的探針還應具有治療的功能，在進行診斷的同時可以抑制斑塊的形成和脫穩(wěn)定性的過程。雖然分子影像學探針的治療功能還處于起步階段，但是研究者已經(jīng)進行了一些有益的嘗試。比如，將QDs和納米硅顆粒表面連接上感光劑，可以對斑塊組織進行光敏治療[38]。納米金顆粒和納米碳顆?？梢詫⑽盏妮椛滢D換成熱能損傷靶組織[39]。另外，通過納米顆粒的載體對易損斑塊進行基因治療也是一個研究方向。

總之，隨著探針設計材料和成像技術的日臻成熟，我們能夠預計，在不久的將來，分子影像技術必將為心血管病的早期診斷和治療開辟嶄新的領域。

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Progress of Molecular Imaging in Vulnerable Atherosclerosis Plaque

WANG Yabin,WANG Shenxu,CAO Feng
Department of Cardiology,Xijing Hospital,Fourth Military Medical University,Xi'an 710032,China

This work was supported by grants from the National Natural Sciences Foundation of China(81090274，30970845)and Xijing Research Boosting Program(XJZT08Z04)

Nov 12,2010 Accepted:Feb 21,2010

CAO Feng,Tel:+86(29)84771024,E-mail:wind8828@gmail.com

Atherosclerosis is the main cause of cardiovascularand cerebrovasculardiseases. Platelet aggregation and thrombogenesis induced by vulnerable plaque rupture are the primary mechanism for the acute myocardial infarction.Early detection of vulnerable plaque via noninvasive molecular imaging techniques is hot topics in recent years.one of the this paper reviews different molecular imaging strategies currently used for evaluating vulnerable plaque.

Atherosclerosis;Vulnerable plaque;Molecular imaging;Nanotechnology

2010-11-12；接受日期：2011-02-21

國家自然科學基金項目(81090274，30970845)，西京醫(yī)院助推計劃重大項目(XJZT08Z04)

曹豐，電話：(029)84771043，E-mail：wind8828@gmail.com

R445

10.3724/SP.J.1260.2011.00319