周 毅 韓澤民

子疒間前期（pre-eclampsia，PE）是嚴(yán)重影響母兒健康的常見的妊娠期疾病。其病理變化始于胎盤形成階段，臨床癥狀多于妊娠晚期才出現(xiàn)。目前其診斷主要依靠孕婦的臨床表現(xiàn)、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查。臨床診斷明確時(shí)，母嬰已受到不同程度的損傷。PE的發(fā)病原因不明，因此一直沒有預(yù)測(cè)PE的有效方法。越來越多的生化指標(biāo)有望成為預(yù)測(cè)PE的標(biāo)志物。本文就目前預(yù)測(cè)PE的血清標(biāo)志物的研究進(jìn)展綜述如下。

1 抑制素A和激活素A

抑制素A和激活素A是糖蛋白類激素，為轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β超家族的成員。妊娠期主要由胎盤分泌。正常妊娠，母體血清抑制素A從妊娠4周開始持續(xù)上升，8~10周達(dá)第1高峰，14~30周相對(duì)穩(wěn)定，妊娠晚期再逐漸上升，分娩時(shí)達(dá)最高水平，分娩后迅速下降，24 h后已無法在母血中測(cè)到。激活素A升高稍晚于抑制素A，持續(xù)在較低穩(wěn)定水平，8~24周開始逐漸上升，妊娠足月達(dá)最高峰。抑制素A和激活素A通過調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞的分化和浸潤(rùn)參與子疒間前期和子疒間的發(fā)生。

PE患者血清中激活素A和抑制素A的水平較正常妊娠女性明顯增高，重度子疒間前期較輕度子疒間前期患者升高更明顯。在子疒間前期和子疒間臨床癥狀發(fā)生前數(shù)周，激活素A和抑制素A水平已經(jīng)上升。血清激活素A和抑制素A具有良好的子疒間前期和子疒間的預(yù)測(cè)值，靈敏度分別為70%和93%，特異度分別為87%和98%[1]。Spencer等[2]檢測(cè)妊娠22~24+6周孕婦血清中激活素A和抑制素A水平，并聯(lián)合應(yīng)用經(jīng)陰道彩色多普勒測(cè)定子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)，預(yù)測(cè)子疒前期的陽性率分別達(dá)到75%和92%，假陽性率分別為5%和10%。激活素A和抑制素A預(yù)測(cè)早發(fā)型PE較晚發(fā)型PE靈敏度高。

2 胎盤生長(zhǎng)因子（PIGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（sFlt）-1

妊娠后，滋養(yǎng)細(xì)胞分化，向母體子宮內(nèi)膜和肌層成功浸潤(rùn)形成胎盤。PIGF和VEGF是胎盤分泌的促血管生成因子，能促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞的正常侵入。sFlt-1是胎盤產(chǎn)生的主要內(nèi)源性抗血管生成因子，作為VEGF和PIGF的拮抗劑，抑制滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖和浸潤(rùn)，從而引起血管生成障礙和血管內(nèi)皮損傷，參與子疒間前期的病理生理過程。PE患者血清中抗血管生成因子sFlt-1明顯升高，同時(shí)伴有促血管生成因子PIGF和VEGF水平下降。使絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖和浸潤(rùn)能力減弱，血管再生過程受阻，造成胎盤缺血、缺氧，血管內(nèi)皮損傷，引起母體的高血壓、蛋白尿等臨床表現(xiàn)。

在發(fā)展成為PE的孕婦中，PIGF、VEGF和sFlt-1的變化可以出現(xiàn)在孕中、晚期。Shokry等[3]觀察到妊娠13~16周時(shí)，PE患者血清中PIGF即明顯低于妊娠期高血壓組和對(duì)照組，而sFlt-1的濃度則明顯增高。Sunderji等[4]則對(duì)妊娠20~36周的孕婦血清進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果相同。Tripathi等[5]提出和健康孕婦比較，PE孕婦的血清中sFlt-1明顯升高，并且在≤妊娠34周的孕婦中尤為顯著。VEGF在PE患者血液中的濃度可以低于對(duì)照組10倍，而sFlt-1則高于對(duì)照組3.5倍[6]。sFlt-1的靈敏度和特異度均可達(dá)90%。其中PIGF及sFlt-1的變化明顯且早，可以預(yù)測(cè)早發(fā)性子疒間前期。盡管在子疒間前期有VEGF水平的下降，但由于和PIGF相比，VEGF和sFlt-1有更高的親和力，血清中游離VEGF很少，濃度很低，難以用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）方法測(cè)得，故在子疒間前期預(yù)測(cè)中PIGF和sFlt-1更準(zhǔn)確[7]。妊娠20~24周，sFlt-1/PIGF比值>1.9時(shí)，預(yù)測(cè)PE的靈敏度為89.5%，特異度為97.5%[8]。

3 可溶性的endoglin（sEng）

sEng是表達(dá)在內(nèi)皮細(xì)胞上的一種抗血管生成的糖蛋白，是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1和β3的復(fù)合受體，它通過抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的舒張血管作用，協(xié)同sFlt-1增強(qiáng)了內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙[9]。PE患者血清中sEng水平較對(duì)照組顯著升高，與血管功能障礙同時(shí)存在[10]。

正常妊娠女性sEng水平在妊娠33~36周之前基本穩(wěn)定，以后逐漸上升直至分娩。Levine等[11]研究顯示，妊娠未滿37周發(fā)病的子疒間前期患者循環(huán)中sEng水平在17~20周就開始升高，并在妊娠33~36周迅速上升；妊娠37周發(fā)病的子疒間前期患者sEng水平在妊娠25~28周開始輕微升高，在妊娠33~36周明顯升高。輕、重度子疒間前期患者和HELLP綜合征患者sEng水平分別是同期孕齡正常妊娠女性的3倍、5倍和10倍[12]。

PE患者循環(huán)中的sEng在癥狀出現(xiàn)前2~3個(gè)月即出現(xiàn)升高，早發(fā)型重度子疒間前期在妊娠17~20周就能檢測(cè)到sEng顯著上升。早發(fā)型重度子疒間前期患者血清sEng水平較晚發(fā)型明顯升高，提示血清中sEng水平與子疒間前期病情嚴(yán)重程度及發(fā)病時(shí)間密切相關(guān)。Ohkuchi等[13]認(rèn)為，多數(shù)合并妊娠期蛋白尿的女性血sEng水平和sFlt-1/PIGF比值升高，提示這些女性可能處于亞臨床子疒間前期狀態(tài)。Holston等[14]提出妊娠期蛋白尿患者在蛋白尿出現(xiàn)前1~2周循環(huán)中sEng水平即出現(xiàn)升高。因此，sEng水平有望作為子癇前期的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)。

4 胎盤蛋白13（PP-13）

PP-13是半乳凝素超家族的成員，是已知的在胎盤高表達(dá)的蛋白之一，參與了胎盤的植入與血管的重構(gòu)。Huppertz等[15]通過前瞻性研究發(fā)現(xiàn)正常妊娠女性早、中、晚期血清PP-13濃度呈緩慢升高趨勢(shì)，妊娠36周左右達(dá)高峰，而后直至分娩期呈緩慢下降趨勢(shì)，產(chǎn)后8~12周消失。Khalil等[16]發(fā)現(xiàn)最終發(fā)展為子疒間前期者孕早期血清PP-13濃度低于對(duì)照組，預(yù)測(cè)早發(fā)型子疒間前期(孕周<34周)的靈敏度為71%，預(yù)測(cè)37周前發(fā)生子疒間前期的靈敏度為62%，而預(yù)測(cè)妊娠37周后為50%。PP-13可作為子疒間前期的一個(gè)有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)，特別是對(duì)于早發(fā)型子疒間前期的預(yù)測(cè)。Nicolaides等[17]提出，早期聯(lián)合超聲多普勒母體子宮動(dòng)脈脈搏指數(shù)測(cè)量可以提高PP-13預(yù)測(cè)重癥子疒間前期的能力，成為早發(fā)型子疒間前期的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)，并且當(dāng)陽性預(yù)測(cè)值為90%時(shí)，單獨(dú)使用PP-13和子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)作為子疒間前期預(yù)測(cè)指標(biāo)，假陽性率分別為12%和31%，但聯(lián)合檢測(cè)二者，假陽性率可降低到9%。應(yīng)用血清學(xué)分析檢測(cè)妊娠婦女PP-13預(yù)測(cè)PE的最佳時(shí)機(jī)是在妊娠11~13周，較早期（妊娠6~10周）或較晚期（妊娠14周以后）檢測(cè)PP-13預(yù)測(cè)PE的特異度會(huì)降低。甚至在妊娠22~24周以后，單獨(dú)測(cè)定血清PP-13已不能預(yù)測(cè)PE的發(fā)生，即使結(jié)合超聲多普勒或其他生化指標(biāo)，也不能提高對(duì)PE發(fā)生的預(yù)測(cè)能力[18]。

5 妊娠相關(guān)血漿蛋白（PAPP）-A

PAPP-A是一種由滋養(yǎng)層產(chǎn)生的高度糖基化蛋白復(fù)合物，由胎盤合體滋養(yǎng)層細(xì)胞、蛻膜細(xì)胞合成并分泌進(jìn)入血循環(huán)。PAPP-A于末次月經(jīng)4~6周即可在血清中測(cè)出，隨孕周增加而增多，直到分娩，產(chǎn)后6周消失。在隨后發(fā)展為子疒間前期的患者早孕期有PAPP-A降低。妊娠8~14周孕婦血清PAPP-A濃度在第500分位數(shù)以下者更易患先兆子疒間、妊娠高血壓綜合征等并發(fā)癥[19]。盡管很多近期的研究顯示早孕期孕婦血清中PAPP-A水平降低與PE有關(guān)，但同時(shí)也觀察到其他復(fù)雜的妊娠中也存在PAPP-A水平的降低[20]。如果和子宮動(dòng)脈多普勒聯(lián)合可以大提高預(yù)測(cè)的靈敏度[21]。Spencer等[22]研究顯示，妊娠11~13+6周低水平的血清PAPP-A與妊娠22~24周子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)（PI）聯(lián)合篩查有助于預(yù)測(cè)子疒間前期。

6 瘦素

瘦素是一種脂肪分泌的細(xì)胞因子，其主要功能是抑制食欲、減少能量攝取，增加能量消耗，抑制脂肪合成，與胰島素作用相反。它通過影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)起調(diào)節(jié)體質(zhì)量的作用。妊娠10~14周，正常妊娠母體血漿中瘦素濃度已經(jīng)明顯高于正常未孕女性；20~24周其體內(nèi)瘦素水平升高較快；隨后緩慢上升至妊娠30~34周，均值約為正常未孕時(shí)的2倍；終止妊娠24 h后母體血漿瘦素水平下降至接近正常未孕水平。正常妊娠母體血漿瘦素水平升高主要是由于胎盤直接產(chǎn)生大量瘦素，以及通過分泌雌二醇、絨毛膜促性激素、胰島素以及皮質(zhì)醇等，刺激機(jī)體脂肪組織合成和分泌瘦素。在正常妊娠中存在瘦素抵抗，與妊娠中晚期逐漸增強(qiáng)的胰島素抵抗密切聯(lián)系，減弱瘦素對(duì)母體的影響，保證胎兒生長(zhǎng)發(fā)育。

PE患者在出現(xiàn)癥狀之前，血漿瘦素水平已經(jīng)開始升高，并且隨著病情的加重，瘦素水平會(huì)明顯增高。瘦素可能主要通過胰島素抵抗、自主神經(jīng)的激活或直接聯(lián)同血管生成因子直接影響內(nèi)皮細(xì)胞起作用。通過抑制具有血管舒張作用的神經(jīng)肽Y的分泌，使胎盤血管收縮，導(dǎo)致胎盤缺血缺氧，內(nèi)皮細(xì)胞損傷，釋放炎性細(xì)胞因子，發(fā)生子疒間前期。Nakatsukasa等[23]研究顯示，PE孕婦血中的瘦素水平顯著高于對(duì)照組，但在正常妊娠及體質(zhì)量超標(biāo)組中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在PE組中，PE患者血中瘦素水平和sFlt-1密切相關(guān)，瘦素/sFlt-1的比值不同，患者的體質(zhì)量指數(shù)、平均血壓及蛋白尿也存在顯著差異；同時(shí)，在PE患者中，胎兒正常生長(zhǎng)組與胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩組瘦素水平也存在差異。這一結(jié)果說明血循環(huán)中增加的瘦素水平可能主要來自于胎盤，并受胎盤含氧量的調(diào)節(jié)。PE患者胎盤功能不良起源于妊娠早期，胎盤因缺血、缺氧刺激合體滋養(yǎng)細(xì)胞合成和分泌瘦素增加，導(dǎo)致母體血漿中瘦素水平在妊娠較早階段就明顯升高。瘦素作為子疒間前期疾病敏感的生物指標(biāo)之一，可用于預(yù)測(cè)疾病的發(fā)生、發(fā)展。

綜上所述，母血中可以做為預(yù)測(cè)PE的標(biāo)志物有多種，它們多數(shù)由胎盤分泌，當(dāng)胎兒及胎盤娩出后血中濃度迅速下降。因此孕早期可在血中測(cè)出的標(biāo)志物其預(yù)測(cè)價(jià)值更高。每一種標(biāo)志物都有不同的靈敏度和特異度。PE是一種綜合征，單純用一種血清標(biāo)志物來預(yù)測(cè)PE的靈敏度和特異度并不高。如果將具有PE高危因素的孕婦聯(lián)合使用血清標(biāo)志物[24]和（或）聯(lián)合子宮動(dòng)脈多普勒測(cè)定則預(yù)測(cè)的靈敏度會(huì)大大提高。

[1] Ay E，Kavak ZN，Eher K，et al.Screening for pre-eclampsia by us?ing maternal serum inhibin A,activin A,human chorionic gona?do-tropin,anconjugated estriol,and alpha-fetoprotein levels and uterine artery Doppler in the second trimester of pregnancy[J].Aust Nz J Obstet Gynaecol,2005,45(4):283-288．

[2]Spencer K,Yu CK,Savvidou M,et al.Prediction of preeclampsia by uterine artery Doppler ultrasonography and maternal scrum preg?nancy associated plasma protein-A，free beta-human ehorionic go?nadotropin,activin A and inhibin A at 22+0to 24+6weeks’gestation[J].U1-trasound Obstet Gynecol,2006,27(6):658-663．

[3]Shokry M,Bedaiwy MA,Fathalla MM,et al.Maternal serum placen?tal growth factor and soluble fms-like tyrosine kinase 1 as early pre?dictors of preeclampsia[J].Acta Obstet Gynecol Scand，2010，89(1):143-146.

[4]Sunderji S,Gaziano E,Wothe D,et al.Automated assays for sVEGF R1 and PlGF as an aid in the diagnosis of preterm preeclampsia:a prospective clinical study[J].Am J Obstet Gynecol，2010，202(1):40-47.

[5]Tripathi R,Rath G,Jain A,et al.Soluble and membranous vascular endothelial growth factor receptor-1 in pregnancies complicated by pre-eclampsia[J].Ann Anat，2008，190(5):477-489.

[6]Milovanov AP,Sidorova IS,Solonitsyn AN,et al.Immunohistochemi?cal evaluation of the distribution of vascular endothelial growth fac?tor in the placenta,placental bed in normal pregnancy and in wom?en with preeclampsia[J].Arkh Patol，2008，70(3):12-15.

[7]De Vivo A,Baviera G,Giordano D,et al.Endoglin,PlGF and sFlt-1 as markers for predicting pre-eclampsia[J].Acta Obstet Gynecol Scand，2008，87(8):837-842.

[8]袁小松，張一鳴，蔣雅琴，等.血清可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1/胎盤生長(zhǎng)因子比值作為預(yù)測(cè)子癇前期患病風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué),2010,25（10）：784-786.

[9]Xu B,Thornton C,Tooher J,et al.Effects of anti-hypertensive drugs on production of soluble fms-like tyrosine kinase 1 and soluble en?doglin from human normal and pre-eclamptic placentas in vitro[J].Clin Exp Pharmacol Physiol，2009 ，36(8):839-842.

[10]Chedraui P,Lockwood CJ,Schatz F,et al.Increased plasma soluble fms-like tyrosine kinase 1 and endoglin levels in pregnancies com?plicated with preeclampsia[J].J Matern Fetal Neonatal Med，2009，22(7):565-570.

[11]Levine RJ，Lain C，Qian C，et al．Soluble endoglin and other circu?lating antiangiogenic factors in preeclampsia[J].N Engl J Med，2006，355(10)：992-1005．

[12]Venkatesha S，Toporsian M，Lam C，et al.Soluble endoglin contrib?utes to the pathogenesis of preeclampsia[J]．Nat Med，2006，12（6）：642-649.

[13]Ohkuchi A,Hirashima C,Matsubara S,et al．Serum sFlt1:PlGF ra?tio,PlGF,and soluble endoglin levels in gestational proteinuria[J].Hypertens Pregnancy，2009，28(1)：95-108.

[14]Holston AM，Qian C，Yu KF,et al．Cimulming angiogenic factors in gestationalproteinuria without hypertension[J]．Am J Obstet Gyne?eol，2009，200(4)：392．

[15]Huppertz B，Sammar M，Chefetz I，et al．Longitudinal determina?tionof serum placental protein 13 during development of preeclamp?sia[J]．Fetal Diagn Ther，2008，24(3)：230-236.

[16]Khalil A，Cowans SJ，Spencer K，et al．First trimester maternal se?ruam placental protein 13 for the prediction of preeclampsia in women with a priori hish risk[J].Prenat Diagn，2009，29(8)：781-789．

[17]Nicolaides KH,Bindra R,Turan OM，et al.A novel approach to first-trimester screening for early pre-eclampsia combining serum PP-13 and Doppler ultrasound[J].Ultrasound Obstet Gynecol，2006，27（1）:13-17.

[18]馬向東.篩查子癇前期的早期標(biāo)志物一胎盤蛋白13[J].國際婦產(chǎn)科學(xué)雜志,2009,36(3):211-213.

[19]Dugoff L，Hobbins JC，Malone FD，et al.Firat-trimester maternal se?rum PAPP-A and free-beta subunit human chorionic gonadotropin concentrations and nuchal translucency are associated with obstet?ric complications：A population-based screening study(The FAST?ER tria1)[J].Am J Obstetr Gynecol，2004，191(4)：1446-1451．

[20]Ranta JK,Raatikainen K,Romppanen J.et al.Decreased PAPP-A is associated with preeclampsia,premature delivery and small for gestational age infants but not with placental abruption[J].Eur J Ob?stet Gynecol Reprod Biol.2011,157(1):48-52.

[21]Spencer K,Cowans NJ,Nicolaides KH.Low levels of maternal se?rum PAPP-A in the first trimester and the risk of pre-eclampsia[J].Prenat Diagn，2008，28（1）:7-10.

[22]Spencer K，Yu CK，Comans NJ，et al．Prediction of pregnancy com?plications by first-trimester maternal serum PAPP-A and free be?ta-hCG and with second-trimester uterine artery Doppler[J].Prenat Diagn，2005，25(10)：949-953．

[23]Nakatsukasa H,Masuyama H,Takamoto N,et al.Circulating leptin and angiogenic factors in preeclampsia patients[J].Endocr J,2008,55(3):565-573.

[24]Lambert-Messerlian GM,Palomaki GE,Neveux LM，et al.Early on?set preeclampsia and second trimester serum markers[J].Prenat Di agn，2009，29(12):1109-1117.