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國家一類抗乙肝病毒新藥阿德福韋酯的研制與開發(fā)

趙?。ㄌ旖蛱┢账幤房萍及l(fā)展有限公司天津300193）

乙型肝炎病毒（HBV）感染是人類最常見的病毒性感染之一，全世界有3.5億慢性HBV攜帶者，每年差不多有100萬人死于該病的相關(guān)疾病。項目完成了阿德福韋酯原料藥及其片劑的研究，包括原料藥的合成工藝、制劑處方篩選、質(zhì)量研究和質(zhì)量標準的建立、包裝和穩(wěn)定性研究、藥理毒理研究、臨床研究，完成了阿德福韋酯由化工產(chǎn)品向安全有效、質(zhì)量可控藥物的轉(zhuǎn)變，有效地突破了國外專利封鎖。

乙肝病毒（HBV）阿德福韋酯拉米夫定

1 項目的開發(fā)背景和主要意義

乙型肝炎病毒（HBV）感染是人類最常見的病毒性感染之一，全世界有3.5億慢性HBV攜帶者，每年差不多有100萬人死于該病的相關(guān)疾病。我國人群中慢性HBV攜帶者有1.2億，且每年以900萬人的數(shù)額新增，慢性肝炎患者有3 400萬，每年死于乙肝相關(guān)疾病的有27萬，其中肝癌有15萬之多。我國每年用于本病對癥治療的費用高達300～500億人民幣。

1.1 治療慢性乙肝藥物研究現(xiàn)狀

本項目2000年開始研發(fā)，當時證實確有實效的抗HBV治療藥物品種不多，從作用機制上可分為兩類：一是免疫調(diào)節(jié)劑，通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，清除被HBV感染的肝細胞，如左旋咪唑、白細胞介素Ⅱ、胸腺肽；二是抗病毒劑，直接抑制病毒復(fù)制，阻止感染健康的肝細胞，如干擾素類和核苷酸類似物（如拉米夫定）等。

慢性HBV感染治療目的，在于抑制HBV復(fù)制，改善肝功能，最終目的是清除病毒，阻止向肝硬化和肝癌進展，提高生存率，因而抗病毒治療是關(guān)鍵。

當時世界上公認對慢性乙肝治療有效的抗病毒藥物只有兩種：其一是干擾素，其二是拉米夫定。干擾素類應(yīng)答率低（＜50%），可產(chǎn)生暫時性肝病加重，不適合用于嚴重進行性肝病及伴有其他內(nèi)科疾病（感染、免疫抑制）的患者，此外，其治療費用高。

拉米夫定是Glaxo公司開發(fā)的新核苷酸類抗病毒藥，它可迅速有效地抑制HBV DNA，改善肝臟組織學(xué)，口服方便，副反應(yīng)輕，是治療慢性HBV感染的重大進展，已被包括我國在內(nèi)多個國家批準使用。但本品主要缺點是停藥后易復(fù)發(fā)，并可引起HBV變異，產(chǎn)生耐藥性。由于該品種在我國申請了專利保護，只能進口或由國內(nèi)合資企業(yè)獨家生產(chǎn)，價格很貴（18元/粒）。

1.2 阿德福韋酯的特點

阿德福韋酯是新一代核苷酸類似物，本品口服后在體內(nèi)迅速水解為阿德福韋而發(fā)揮抗病毒作用。其作用機理是抑制病毒DNA聚合酶和逆轉(zhuǎn)錄酶。作為一天一次的口服制劑，其抗病毒譜很廣，包括HBV、人體免疫缺陷病毒（HIV）和皰疹病毒，并具有長效、強效的抗病毒復(fù)制和獨特的抗耐藥性。本品與其他抗病毒藥相比，其特點是對臨床上所有HBV均有效，包括拉米夫定耐藥病毒，目前還沒有發(fā)現(xiàn)對阿德福韋耐藥的變異株。面對各種抗HBV藥物日益增加的耐藥性，這一特點具有很大的臨床價值。

2 項目進展

本品國內(nèi)外同步研發(fā)，我們按一類新藥的要求完成了阿德福韋酯原料藥及其片劑的研究，包括原料藥的合成工藝、制劑處方篩選、質(zhì)量研究和質(zhì)量標準的建立、包裝和穩(wěn)定性研究、藥理毒理研究、臨床研究，完成了阿德福韋酯由化工產(chǎn)品向安全有效、質(zhì)量可控藥物的轉(zhuǎn)變，實現(xiàn)了質(zhì)的飛躍。特別是通過對結(jié)晶工藝的研究，發(fā)現(xiàn)了國外專利保護的4種晶型以外的阿德福韋酯新的結(jié)晶形態(tài)，有效地突破了國外專利封鎖，并通過申請專利使之擁有自主知識產(chǎn)權(quán)。

本項目于2005年4月取得國家一類新藥證書和生產(chǎn)批件，并于2005年5月在國內(nèi)率先上市，商品名“代丁”。

本項目自立項即得到天津市科委的大力支持，先后兩次撥款90萬元支持項目的臨床前和臨床研究。

2008年《抗乙肝病毒藥物阿德福韋酯技術(shù)改造》列入科技部重大新藥創(chuàng)制科技重大專項，獲資助450萬元。

本項目獲2007年天津市科技進步一等獎。獲2010年度中國藥學(xué)會科技進步二等獎。授權(quán)專利一項：《阿德福韋酯結(jié)晶形態(tài)及其制備方法》，專利號：02148744.8。取得注冊商標一項，“代丁”，編號，4606246。

3 應(yīng)用推廣情況

本項目由天津藥物研究院藥業(yè)有限責任公司生產(chǎn)，上海國創(chuàng)醫(yī)藥有限公司（原海南康聯(lián)藥業(yè)有限公司）全國總經(jīng)銷。2005年5月在北京舉行了全國上市會，在此后的兩個月，又先后舉辦各省市上市會30余場。由于我們產(chǎn)品在上市時間、質(zhì)量、市場策劃和價格上的優(yōu)勢，到2007年底已占同品種市場份額41.4%，力壓葛蘭素-史可公司的“賀維力”，領(lǐng)先國內(nèi)市場。

據(jù)《中國醫(yī)藥報》2008年4月28日報道：“縱觀2007年我國的核苷類抗病毒藥物市場上，拉米夫定、阿德福韋酯和恩替卡韋的市場份額分別為24.9%、23.7%、15.3%。其中，拉米夫定和恩替卡韋市場分別專屬于葛蘭素史可公司的‘賀普丁’和百時美施貴寶公司的‘博路定’，國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)尚無產(chǎn)品介入。而阿德福韋酯市場包括‘代丁’、‘賀維力’和‘明正’，三者在該市場所占份額分別為41.4%、40.2%、18.4%。銷售年增長率方面，‘代丁’依靠價格優(yōu)勢，以66.8%的年增長率領(lǐng)先，高于‘賀維力’53.7%的年增長率。”

阿德福韋酯自2005年5月上市以來，2007—2009年完成銷售收入139 029.8萬元，新增利潤33 046.84萬元，新增稅收20 646.79萬元。目前，代丁已成為國內(nèi)患者使用最多的阿德福韋酯制劑。

阿德福韋酯的研制成功，填補了國內(nèi)慢性乙肝病人缺少有效藥物治療的現(xiàn)狀，病人應(yīng)用阿德福韋酯后不必再受病毒變異問題的困擾，可獲得長期有效的治療，對那些應(yīng)用拉米夫定后出現(xiàn)耐藥的病人有了新的選擇或補充治療方法，具有重大的社會效益和經(jīng)濟效益。

4 項目主要創(chuàng)新點

4.1 阿德福韋酯新晶型

阿德福韋酯是美國Gilead公司于1991年發(fā)明，EP 481214（1992），1998年授權(quán)。同族專利為JP 92230694，US 5663159（1997），US 5792756（1998）。其發(fā)明專利由于是在1993年以后授權(quán)且未來我國申請，因而研制阿德福韋酯不存在品種的專利侵權(quán)問題，也不在行政保護范圍內(nèi)。但該專利中所報道的阿德福韋酯是通過柱層析得到的非晶態(tài)（既無定形）化合物，流動性或堆積密度較差，不具有大規(guī)模合成或配制成治療用制劑所需的性能，對光、濕、熱不穩(wěn)定，不利于生產(chǎn)、儲存。

為了克服專利存在的缺點及增加專利保護的力度和范圍，延長專利保護時間，Gilead公司于1999年申請了阿德福韋酯的晶型及晶型制備工藝專利（WO 9904774），該專利的保護內(nèi)容在我國已陸續(xù)獲得授權(quán)。其專利保護了Ⅰ型（無水結(jié)晶型）、Ⅱ型（水合型）、Ⅲ型（甲醇溶劑化型）、Ⅳ型（富馬酸鹽或其他有機、無機鹽復(fù)合物）4種晶型及制備方法。

因此，想要在我國上市該產(chǎn)品，就得設(shè)法避開該專利中保護的幾種晶型及其合成方法。

通過對結(jié)晶工藝的研究，發(fā)現(xiàn)了國外專利保護的4種晶型以外的阿德福韋酯新的結(jié)晶形態(tài)，有效地突破了國外專利封鎖，并通過申請專利使之擁有自主知識產(chǎn)權(quán)（該專利已授權(quán)，專利號：ZL 02148744.8），為實現(xiàn)該產(chǎn)品的國內(nèi)上市打下了良好的基礎(chǔ)。

4.2 環(huán)境友好的合成工藝

確定了原料易得、步驟短、操作簡便的合成路線：通過對原料藥主要合成路線及合成工藝進行比較研究，綜合考慮原料獲得的難易程度、合成步驟、收率高低、原料成本及反應(yīng)后處理、反應(yīng)條件是否符合工業(yè)化生產(chǎn)、三廢治理、勞動保護等因素，確定了合理的合成路線。

合成成品、精制、烘干、采用連續(xù)封閉的一條龍生產(chǎn)工藝，解決了人員接觸、過敏、刺激的勞動保護問題。

4.3 干粉直接壓片技術(shù)

4.3.1 阿德福韋酯的理化性質(zhì)決定了其對酸、堿、濕不穩(wěn)定。

4.3.2 通過研究選擇了干粉直接壓片技術(shù)。

4.3.3 通過對制劑中使用輔料的種類、原輔料粒度、含水量的選擇和控制，解決了流動性和可壓性，驗證了國產(chǎn)設(shè)備的可行性。4.3.4保證工業(yè)化大生產(chǎn)的穩(wěn)定性和產(chǎn)品質(zhì)量。

研究結(jié)果表明，本項目采用干粉直接壓片技術(shù)能保證片劑含量的均勻度，有效減少制劑過程中阿德福韋單酯的生成數(shù)量，且制劑工藝不引起阿德福韋酯晶型的變化，溶出曲線較好，通過質(zhì)量及穩(wěn)定性研究證明，該處方合理，工藝穩(wěn)定，生產(chǎn)過程可得到有效控制，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。

4.4 國內(nèi)首個晶型定量標準

為了保護自主知識產(chǎn)權(quán)，避免專利糾紛，須對原料藥和片劑中晶型進行定量，使用粉末X-射線衍射法對阿德福韋酯原料藥及片劑中阿德福韋酯結(jié)晶形態(tài)進行研究（以前該方法只用于鑒別），創(chuàng)造性地建立了晶型含量測定方法，并訂入國家質(zhì)量標準。

4.5 高于國外的藥品質(zhì)量標準

在全面、有針對性的質(zhì)量研究基礎(chǔ)上，充分考慮藥品的安全性和有效性，以及生產(chǎn)、流通、使用各個環(huán)節(jié)的影響，確定了控制產(chǎn)品質(zhì)量的項目和限度，制訂出了合理、可行，并能反應(yīng)產(chǎn)品特性和質(zhì)量變化情況的質(zhì)量標準，有效地控制了產(chǎn)品批次質(zhì)量的一致性，驗證了生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。其中的有關(guān)物質(zhì)限度高于國外標準。

4.6 系統(tǒng)、全面的臨床前藥理研究

按一類新藥要求完成了以下藥理毒理試驗：

4.6.1 主要藥效學(xué)試驗［包括體外抗乙肝病毒試驗、鴨乙型肝炎病毒感染鴨體內(nèi)抗病毒試驗］。

4.6.2 一般藥理試驗。

4.6.3 急性毒性試驗［包括Ⅴ型與文獻報道Ⅰ型（國外上市晶型）對比試驗］。

4.6.4 長期毒性試驗（包括大鼠6個月和猴9個月）。

4.6.5 致突變試驗。

4.6.6 生殖毒性試驗。

4.6.7 藥代動力學(xué)試驗［包括Ⅴ型與文獻報道Ⅰ型（國外上市晶型）對比試驗］。

以上藥理毒理研究結(jié)果與國外文獻報道一致?！?/p>

2011-03-06