李天水綜述,夏國(guó)光審校

（北京積水潭醫(yī)院呼吸科 100035）

變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（allergic granulomatous angiitis）又稱churg-strauss syndrome（CSS）,是抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（antineutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA）相關(guān)小血管炎癥的一種。CSS以前被認(rèn)為是結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎的一種亞型,直至1951年病理學(xué)家Churg和Strauss描述后才單獨(dú)命名。本病為少見(jiàn)病,歐洲年發(fā)病率為1.3～6.8例/百萬(wàn)人,而成人總患病率為10.7～13.0例/百萬(wàn)人[1-3]?；颊咄庵苎惺人崃＜?xì)胞（EOS）比例增多,其特點(diǎn)主要為EOS組織浸潤(rùn),血管外肉芽腫形成和危及生命的壞死性血管炎,主要累及肺、心臟、胃腸道、外周神經(jīng)和皮膚小血管,臨床表現(xiàn)千差萬(wàn)別,誤診率很高,現(xiàn)就其臨床特點(diǎn)及預(yù)后的新進(jìn)展綜述如下。

1 臨床表現(xiàn)

1.1 全身癥狀 患者一般可有發(fā)熱、乏力、食欲不振、全身不適及體質(zhì)量減輕等癥狀。體溫常超過(guò)38℃,持續(xù)3周以上,病情多呈間斷性發(fā)作。

1.2 呼吸系統(tǒng)癥狀 呼吸系統(tǒng)受累最常見(jiàn)。呼吸道過(guò)敏反應(yīng)如過(guò)敏性鼻炎、鼻竇炎、支氣管哮喘等。過(guò)敏性鼻炎常是CSS的初始癥狀,進(jìn)一步檢查常發(fā)現(xiàn)同時(shí)患有鼻竇炎。幾乎所有的患者在病程中均會(huì)出現(xiàn)哮喘,但有時(shí)哮喘癥狀不明顯或不典型,僅表現(xiàn)為支氣管激發(fā)試驗(yàn)或舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性。由于哮喘患者使用激素治療,可以掩蓋CSS的臨床表現(xiàn),僅以哮喘為主要表現(xiàn)。當(dāng)哮喘癥狀控制,激素劑量得以減少或停用,被激素掩蓋的CSS癥狀才會(huì)暴露出來(lái)。出現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)或血管炎后可出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難,甚至呼吸衰竭。肺X線片顯示單側(cè)或雙側(cè)肺部游走性斑片狀陰影、結(jié)節(jié)狀浸潤(rùn)影或彌漫性肺間質(zhì)浸潤(rùn)病變。約1/3患者伴有胸腔積液、胸膜增厚,有時(shí)有肺門(mén)、縱隔淋巴結(jié)腫大等[4-6]。

1.3 神經(jīng)系統(tǒng)損害 CSS的神經(jīng)系統(tǒng)損害多見(jiàn)。（1）約66%～75%CSS患者表現(xiàn)為周?chē)窠?jīng)病變,可為單神經(jīng)病變、多發(fā)性單神經(jīng)病變或多發(fā)性神經(jīng)病變,顱神經(jīng)受累少見(jiàn)。周?chē)窠?jīng)病的起病形式為單肢麻木疼痛,四肢遠(yuǎn)端麻木無(wú)力,癥狀中比較突出的是疼痛,尤以足底針刺樣疼痛最為多見(jiàn),其他癥狀較多見(jiàn)的是肌無(wú)力、腱反射減退或消失及皮膚溫度低等?；颊叱Ｒ詥蝹?cè)足趾或手指感覺(jué)異常起病,逐漸向近端發(fā)展,然后發(fā)展至其他肢體,但多數(shù)情況下為非對(duì)稱性雙側(cè)肢體受累,且感覺(jué)異常重于肌無(wú)力。肌無(wú)力常以遠(yuǎn)端為主,肌肉萎縮不明顯。（2）CSS的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害少見(jiàn)。表現(xiàn)為腦血管炎和腦膜肉芽腫性炎,少數(shù)發(fā)生蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦出血、腦梗死,甚至出現(xiàn)驚厥、意識(shí)錯(cuò)亂、昏迷等癥狀,顱內(nèi)出血為該病的重要死亡原因之一。

1.4 皮膚損害 約70%患者可出現(xiàn)皮膚損害。常見(jiàn)表現(xiàn)有斑丘疹、紅斑、出血性皮疹、皮膚或皮下結(jié)節(jié)、紫癜、蕁麻疹等,可伴瘙癢、疼痛、潰爛、愈合后色素沉著。其中皮膚或皮下結(jié)節(jié)是最常見(jiàn)的皮膚損害,且對(duì)CSS有高度特異性,此處活檢往往能顯示CSS典型病理改變。少見(jiàn)表現(xiàn)有手指缺血性潰瘍、指端壞疽、雷諾現(xiàn)象等。

1.5 心血管系統(tǒng)損害 CSS心臟受累患者預(yù)后差,是本病死亡的最重要原因。研究表明,CSS患者心臟受累,但可無(wú)臨床癥狀甚至無(wú)心電圖改變,而MRI發(fā)現(xiàn)心臟受累比例可高達(dá)62%。心臟表現(xiàn)為,（1）心肌受累：心肌受累早期發(fā)現(xiàn)比較困難,臨床上心肌受累多是在心功能已經(jīng)受損,或者心臟（主要是左室）已經(jīng)擴(kuò)大時(shí)才能作出診斷,心臟超聲表現(xiàn)為左室壁順應(yīng)性普遍減低,左室擴(kuò)大,左室射血分?jǐn)?shù)顯著降低；（2）冠狀動(dòng)脈受累：主要表現(xiàn)為心絞痛,嚴(yán)重者會(huì)發(fā)生心肌梗死,甚至可表現(xiàn)為心肌梗死反復(fù)發(fā)作,這部分患者的一個(gè)重要特點(diǎn)是年輕,無(wú)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化等高危因素；（3）心律失常：可有房室傳導(dǎo)阻滯、束支傳導(dǎo)阻滯、心房顫動(dòng),甚至發(fā)生室顫而猝死；（4）心包積液：可有少量至中量心包積液；（5）肺動(dòng)脈高壓：其原因可能為肺動(dòng)脈受累所致,但不能排除血栓反復(fù)脫落引起肺動(dòng)脈高壓的可能性；（6）其他：二尖瓣關(guān)閉不全、限制性心肌病等[7]。

1.6 胃腸道損害 胃腸道受累包括胃黏膜損害、結(jié)腸潰瘍、胰腺炎、腸道穿孔等。約59%CSS患者出現(xiàn)腹痛[8]、嘔血、黑便、腹瀉,少數(shù)可有便血或膿便血。部分患者出現(xiàn)肝腫大、氨基轉(zhuǎn)移酶升高、膽囊炎等癥狀[9-10]。

1.7 泌尿生殖系統(tǒng)損害 腎受累最初可無(wú)明顯癥狀,隨著病情進(jìn)展可出現(xiàn)蛋白尿、血尿、腎功能不全,甚至進(jìn)展為尿毒癥[11]。腎臟病理檢查約85%患者有局灶性節(jié)段性腎小球腎炎,但病變較輕；其他病理特征有小動(dòng)脈及腎小球毛細(xì)血管襻呈局灶壞死性炎癥,小血栓形成,或伴急性過(guò)敏性間質(zhì)性腎炎,間質(zhì)嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn),甚至形成肉芽腫；同時(shí)可有新月體形成,血ANCA可呈陽(yáng)性,少數(shù)發(fā)生急性腎臟衰竭或表現(xiàn)為急性腎炎。

1.8 肌肉及關(guān)節(jié)損害 可有不同程度肌痛和關(guān)節(jié)痛,甚至以肌痛為首發(fā)癥狀。化驗(yàn)可發(fā)現(xiàn)肌酶升高,肌電圖提示肌源性合并神經(jīng)元性損害。

1.9 周?chē)軗p害 本病主要累及全身中、小動(dòng)脈,微小動(dòng)脈、小靜脈、毛細(xì)血管,偶可累及大動(dòng)脈[12]?；颊呖杀憩F(xiàn)為一定程度的血管狹窄、閉塞,小分支粗細(xì)不均、扭曲變窄,小動(dòng)脈、小靜脈血管炎,血管壁纖維素樣壞死,血管壁及血管腔外大量嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn),病灶內(nèi)有肉芽組織樣改變。

1.10 眼損害 眼部受累在CSS患者中比較少見(jiàn),主要包括鞏膜炎、結(jié)膜炎、葡萄膜炎、角膜潰瘍等?；颊呖捎幸贿^(guò)性視力喪失,可表現(xiàn)為眼血管炎、中央動(dòng)脈閉塞和缺血性視神經(jīng)病變,視網(wǎng)膜缺血預(yù)后非常差[13]。

1.11 耳損害 耳受累也比較少見(jiàn)[14],表現(xiàn)為中耳炎,主要癥狀為聽(tīng)力下降。用激素治療后聽(tīng)力會(huì)有所恢復(fù),但有時(shí)會(huì)表現(xiàn)為激素依賴甚至需要用免疫抑制劑治療。

CSS是ANCA相關(guān)血管炎,新近研究發(fā)現(xiàn),ANCA（通常為P-ANCAs/MPO-ANCAs）約見(jiàn)于40%CSS患者[15-16]。而且CSS可以根據(jù)ANCA結(jié)果分為兩個(gè)亞型。ANCA陽(yáng)性者多表現(xiàn)為小血管炎,如壞死性腎小球腎炎、單神經(jīng)炎、紫癜等；ANCA陰性者常有心臟或肺臟的受累。所以ANCA陽(yáng)性與否提示可能存在不同的發(fā)病機(jī)制和遺傳學(xué)背景。

臨床上有些CSS患者可同時(shí)出現(xiàn)多個(gè)重要器官受累,甚至表現(xiàn)為多器官功能障礙綜合征或多臟器功能衰竭,出現(xiàn)肺部浸潤(rùn)伴嚴(yán)重低氧血癥、低血壓休克、急性腎功能衰竭和心功能衰竭,其病情進(jìn)展迅速,因此,應(yīng)充分認(rèn)識(shí)本病為系統(tǒng)性疾病的特點(diǎn),提高警惕,綜合分析,提高本病的診斷成功率。

2 治療和預(yù)后

由于CSS是一種少見(jiàn)病,預(yù)后尚無(wú)準(zhǔn)確統(tǒng)計(jì)結(jié)果。新近報(bào)道CSS的5年生存率為68%～100%[17],10年生存率約為79.4%[18]。CSS預(yù)后與受累器官直接相關(guān)。疾病嚴(yán)重程度分級(jí)可以通過(guò)法國(guó)血管炎研究組織（French vasculitis study group）的5因素評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（five-factor score,FFS）來(lái)判斷[19],以下5點(diǎn)中如果存在1點(diǎn)即計(jì)1分：（1）蛋白尿大于1g/d；（2）消化道受累；（3）腎功能不全,肌酐大于1.58mg/dL；（4）心肌病；（5）中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累?；颊邿o(wú)以上危險(xiǎn)因素存在（如FFS =0）,可以單用糖皮質(zhì)激素治療；當(dāng)患者有1個(gè)或1個(gè)以上危險(xiǎn)因素時(shí),可使用糖皮質(zhì)激素加環(huán)磷酰胺治療。當(dāng)FFS=0時(shí),5年死亡率為12%；FFS=1時(shí),5年死亡率為26%；而FFS≥2時(shí),5年死亡率則高達(dá)46%。在器官損害發(fā)生之前立即開(kāi)始治療,并由有CSS治療經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)科醫(yī)生密切監(jiān)測(cè),這是目前治療CSS患者的最佳方案。在FFS=0患者中單用激素治療即可獲得93%的臨床緩解率[20],但35%患者在治療第1年即復(fù)發(fā),而需要增加免疫抑制劑治療?；颊叽嬖谝陨衔ｋU(xiǎn)因素（FFS≥1）時(shí)需聯(lián)用免疫抑制劑和激素更好的控制嚴(yán)重CSS。然而,必須強(qiáng)調(diào)的是,在兩個(gè)治療組中,臨床緩解率、治療失敗率、生存率及主要復(fù)發(fā)率方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。為此,推薦無(wú)危險(xiǎn)因素的患者單用激素治療,在治療失敗或復(fù)發(fā)的患者中加用免疫抑制劑。

對(duì)FFS≥1的患者,推薦短療程方案而不是12次環(huán)磷酰胺沖擊治療[21]。3～6個(gè)月短療程環(huán)磷酰胺治療（口服或靜脈沖擊）序貫以硫唑嘌呤維持治療可能與長(zhǎng)療程環(huán)磷酰胺治療療效相當(dāng),這一點(diǎn)在其他ANCA相關(guān)性血管炎中已被證實(shí),盡管在治療CSS時(shí)結(jié)論尚未明確。對(duì)急性腎炎或肺泡出血患者,推薦在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用血漿置換治療；對(duì)難治性或頻繁復(fù)發(fā)的患者,可使用替代治療方案,如靜注丙種球蛋白、干擾素、抗腫瘤壞死因子（TNF）制劑、抗IgE抗體等。CSS首位死亡原因是心力衰竭或心肌梗死,其次是腎功能衰竭。影響預(yù)后的因素主要為心肌損害和重度消化系統(tǒng)癥狀,尤其合并心肌損害者,5年死亡率達(dá)70%。因此,早診斷、早治療往往能改善預(yù)后,提高患者生存質(zhì)量。

3 結(jié)語(yǔ)

CSS是臨床少見(jiàn)疾病,但近年來(lái)對(duì)本病的認(rèn)識(shí)有了長(zhǎng)足的進(jìn)展。以往認(rèn)為本病預(yù)后兇險(xiǎn),而以激素為基礎(chǔ)的治療方案已使本病的預(yù)后大大改善。國(guó)外也有了一些樣本量較大的臨床研究,已經(jīng)證實(shí)CSS是一種ANCA相關(guān)性血管炎,ANCA陽(yáng)性率約為40%,臨床上可以根據(jù)ANCA結(jié)果分為陽(yáng)性及陰性兩個(gè)臨床亞型,其基因?qū)W有差別。但仍有一些問(wèn)題需要進(jìn)一步研究,如激素的維持治療多長(zhǎng)時(shí)間更為恰當(dāng)、CSS有無(wú)種族差異等。國(guó)內(nèi)尚無(wú)樣本量較大的研究報(bào)道,將來(lái)可能需要多治療中心參與研究,共同提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)及治療水平。

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