張曼 武麗 張麗萍

抑郁癥是一種以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征的情感性精神障礙[1]。中華醫(yī)學會精神病學分會于2005年6月主辦的亞洲精神科學高峰會上報道：目前超過2600萬人罹患抑郁癥，帶給我國的總經(jīng)濟負擔達到622億元人民幣[2]。抑郁癥的發(fā)病機制尚未完全闡明，但隨著對其病理生理改變的深入認識，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者及慢性應激抑郁模型動物邊緣系統(tǒng)部分腦區(qū)尤其是海馬部位損傷較為常見[3]。因此，抗抑郁藥物的海馬損傷保護及其作用機制的探索成為研究亮點。

中醫(yī)藥始自《內經(jīng)》時期即對抑郁癥有所認識，而后經(jīng)歷代醫(yī)家豐富和發(fā)展，不僅為其現(xiàn)代研究奠定了堅實的理論基礎，也因其擅長身心并治而在臨床防治中頗顯優(yōu)勢?，F(xiàn)代學者多在其已有治療經(jīng)驗的基礎上，從不同臟腑入手干預抑郁癥，進一步探索了抑郁癥的海馬損傷機制及有效干預方法，為研制更適用于臨床實踐的抗抑郁藥物提供理論及科學依據(jù)。

1 不同治法對抑郁癥海馬功能損傷的干預研究

海馬作為與學習記憶和情緒、行為功能密切相關的腦區(qū)，其受損必然導致上述功能的缺失。研究表明：應激所致抑郁不僅可使海馬神經(jīng)突觸可塑性降低，長時程增強形成受抑，促使長時程壓抑產(chǎn)生，導致學習和記憶功能缺損，同時可導致抑郁動物出現(xiàn)水平活動和垂直活動減少、快感缺失、排便、攝食減少、抑郁等行為與情緒改變[4]。

1.1 調肝法

李朝霞[5]對柴胡疏肝散、逍遙散、小柴胡湯和柴胡加龍骨牡蠣湯四首以疏肝為主要作用的柴胡類方抗抑郁效應機制研究表明柴胡加龍骨牡蠣湯能夠顯著改善抑郁大鼠的行為學異常，抗抑郁效果最好。

1.2 理脾法

鄒艷萍等[6]對歸脾湯的研究表明，在改善慢性應激抑郁模型大鼠行為學的同時，逆轉其海馬CA3區(qū)神經(jīng)元數(shù)量的下降保護海馬神經(jīng)元，可能是歸脾湯發(fā)揮抗抑郁作用的機制。

本課題組在前期臨床實踐表明以調理脾胃為法組成的加味溫膽湯能改善抑郁癥患者的情緒、認知功能及軀體癥狀，且無毒副作用的基礎上[7]，進一步從實驗研究探討加味溫膽湯的抗抑郁效應及其機制，結果提示加味溫膽湯可明顯改善模型大鼠抑郁行為，阻抑抑郁大鼠記憶能力下降[8]。

1.3 養(yǎng)心法

楊新年等[9]通過對具有養(yǎng)心安神作用的酸棗仁湯治療抑郁癥失眠、焦慮等心身癥狀的機理研究發(fā)現(xiàn)：酸棗仁湯可改善抑郁大鼠行為學異常，其抗抑郁作用可能與增加腦內單胺類神經(jīng)遞質含量有關。

施桂蘭等[10]在養(yǎng)心經(jīng)典方劑—甘麥大棗湯的基礎上自制解郁丸，通過實驗研究發(fā)現(xiàn)：解郁丸能改善抑郁大鼠行為異常以及提高糖水消耗量，其抗抑郁效應與其抑制腦內單胺氧化酶有一定關系。

汪進良等[11]通過開心散的抗抑郁實驗研究發(fā)現(xiàn)，該方可通過增加應激大鼠海馬各區(qū)磷酸化cAMP反應原件結合蛋白的表達，促進應激損傷神經(jīng)元的恢復，改善應激大鼠的抑郁癥狀，從而有效發(fā)揮抗抑郁作用。

1.4 益腎法

胡隨瑜課題組通過研究具益腎醒脾、解郁行滯功效的白松片，結果表明：白松片可明顯改善慢性應激大鼠的抑郁行為，其機制可能與增加海馬睫狀神經(jīng)生長因子及其mRNA、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和酪氨酸激酶受體B表達，提高額葉皮質5-羥色胺、多巴胺含量有關[12,13]。

2 不同治法對抑郁癥海馬結構損傷的干預研究

過度持久的應激事件將導致海馬萎縮、容量下降，Hauger等[14]研究發(fā)現(xiàn)通過4周慢性不可預見性應激后，大鼠海馬CA1區(qū)和齒狀回的神經(jīng)細胞均表現(xiàn)出萎縮現(xiàn)象。夏軍等[15]采用慢性應激造模，28天后通過磁共振技術發(fā)現(xiàn)，與正常組比較，抑郁模型大鼠兩側海馬容積均有所減少，但左側減少程度明顯高于右側，且兩側海馬的萎縮及低信號區(qū)的數(shù)量與抑郁持續(xù)時間有關，氟西汀治療可部分逆轉海馬萎縮。

2.1 調肝法

鐘曉明等[16]通過研究發(fā)現(xiàn)以和表解里、疏肝升陽為功效的蘇郁膠囊抗抑郁效應的發(fā)揮與其抑制海馬神經(jīng)細胞外Ca2+大量內流，上調海馬Bcl-xl蛋白表達，阻抑海馬神經(jīng)細胞凋亡相關。

嚴燦課題組通過離體實驗研究，建立抑郁癥海馬神經(jīng)元應激性損傷模型，探討調肝方藥加味四逆散的抗抑郁效應及其作用機制。結果表明：加味四道散具有較好的抗抑郁效果，其作用機制可能與抵抗高濃度谷氨酸、皮質醇對海馬神經(jīng)元的損害，維持細胞膜完整，減少神經(jīng)元壞死，降低海馬神經(jīng)元細胞凋亡率，增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、酪氨酸激酶受體B陽性細胞數(shù)，從而保護海馬神經(jīng)元有關[17-20]。

2.2 理脾法

閻醒予等[21]探討具有健脾益智作用的定志小丸對慢性應激大鼠行為學的影響，發(fā)現(xiàn)該方具有抗抑郁作用，其機制可能與促進海馬CA3區(qū)神經(jīng)元和齒狀回神經(jīng)干細胞增殖，保護海馬結構有關。

本課題組在前期研究基礎上發(fā)現(xiàn)：加味溫膽湯抗抑郁效應機制可能與可逆轉抑郁模型大鼠海馬神經(jīng)元數(shù)目減少及凋亡的神經(jīng)可塑性變化，調節(jié)cAMP—cAMP反應原件結合蛋白級聯(lián)信號轉導通路，促進神經(jīng)營養(yǎng)因子腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、cAMP反應原件結合蛋白表達有關[22,23]。

3 討論

近年來基于藏象理論和七情學說，中醫(yī)學界論治抑郁癥多從不同臟腑入手，就一些具有較好臨床實踐基礎的治法及其代表方藥開展了抗抑郁機制研究工作，結果表明諸方均能改善抑郁行為、情緒等癥狀，具有較好的抗抑郁效應，作用機制多與拮抗海馬損傷有關。

縱覽相關文獻可見，研究已取得一定成果，然仍存在一定問題，如：對于抑郁癥海馬損傷的干預研究，中醫(yī)治法雖多且以不同臟腑入手調治，藥效研究多為終期效應觀察，干預機制探索雖已深入到細胞、基因水平，但治法以從肝、心、脾為多，機制研究側重于從海馬結構或者功能損傷某一方面進行探索，目前未見在抑郁癥發(fā)病不同時間段，施以立法相同的方藥，觀察抗抑郁效應的時序變化規(guī)律及其整體干預海馬損傷的報道；研究多集中于對同一治法組方的藥物或類方的抗抑郁效應及其機制進行探討，不同治法之間有何差別，未見報道，且即使同一治法在治療進程中所發(fā)揮的效應也可能不盡相同。因此，通過探尋不同治法干預抑郁癥情緒、行為等心身異常變化的時序性及其機制，探索治療抑郁癥的優(yōu)勢治法，是今后抑郁癥研究中值得思考的問題。

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