絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的中醫(yī)常用治法及四味中藥的研究進展

魏戌 李建鵬 謝雁鳴

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是慢性病中的一種，具有病因復(fù)雜、病程長、病情遷延、預(yù)后差、常伴有骨折等嚴重并發(fā)癥的特點，中醫(yī)藥能夠改善癥狀，提高生存質(zhì)量和骨密度，具有其自身的優(yōu)勢與特色。本文介紹PMOP的中醫(yī)常用治法，結(jié)合常用中藥的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)及藥理研究進展，以期為中醫(yī)防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥提供思路。

1 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的中醫(yī)常用治法

1.1 補腎健脾，活血化瘀法

腎虛是PMOP的核心病機，脾為氣血生化之源，腎精依賴后天之本的滋養(yǎng)得以充盈。結(jié)合中老年患者多虛多瘀、久病入絡(luò)的特點，常常加入活血化瘀的藥物。王新等［1］觀察芪藿丹健骨方治療PMOP的臨床療效，療程為3月，選用強骨膠囊作為對照藥物。結(jié)果顯示治療組與強骨膠囊組療效相當，芪藿丹健骨方可提高骨密度，改善臨床癥狀。王加謀［2］以補腎、健脾、活血法為組方依據(jù)，觀察中藥骨疏通方治療83例PMOP患者的臨床療效，與骨疏康口服液進行對照，療程為3月，療效顯示骨密度的提高方面骨疏通方優(yōu)于骨疏康口服液。國內(nèi)知名學(xué)者劉慶思教授［3］根據(jù)這一理論特點研制中藥骨康口服液，與阿倫膦酸鈉進行前瞻性、隨機平行對照試驗，觀察周期為2年。結(jié)果表明骨康組治療后患者骨密度增加，血清雌二醇水平提高，IL-6降低，證明骨康口服液具有降低骨吸收的功能，可能與提高體內(nèi)性激素、雌激素水平，降低IL-6分泌有關(guān)。

1.2 補益肝腎，活血通絡(luò)法

中老年人隨著年齡增長，體質(zhì)虛衰，PMOP日久耗傷氣血與肝腎之陰，肝腎同源，肝藏血，腎藏精主骨，肝腎陰虛導(dǎo)致精血不足，筋骨失養(yǎng)。陳可冀院士等［4］將210例PMOP患者分為益骨膠囊組、骨化醇組、安慰劑組，觀察益骨膠囊的有效性與安全性。通過為期6個月的前瞻性、隨機雙盲、陽性對照和安慰劑對照顯示，益骨膠囊可以有效治療PMOP，能明顯提高腰椎和髖部BMD，提高骨痛緩解率及活動連續(xù)時間、無椎體新發(fā)壓縮性骨折，未見有可能相關(guān)的毒副反應(yīng)，并且能夠促進骨形成，抑制骨吸收、提高性激素水平。許旺等［5］通過隨機對照試驗比較益腎養(yǎng)肝合劑與葡萄糖酸鈣片的療效，療程為6月，研究發(fā)現(xiàn)益腎養(yǎng)肝組在腰背疼痛和酸軟乏力癥狀、骨密度改善、總體療效方面均優(yōu)于葡萄糖酸鈣組。光愛珍［6］以六味地黃丸與虎潛丸加味方制成丸劑，與西藥鈣爾奇D進行對照，療程為6月，中藥組觀察發(fā)現(xiàn)腰背疼痛、腰膝酸軟等腎虛癥狀明顯改善，68.8%的患者腰椎骨密度呈上升趨勢，與對照組比較有顯著性差異，并且服藥期間患者肝腎功能無異常改變。

1.3 補益肝腎，健脾活血法

腎、肝、脾是與本病發(fā)病最為相關(guān)的臟腑，絕經(jīng)后婦女肝腎不足，脾胃運化受礙，氣血乏源，氣虛無力血行，不化精，骨骼因精虛失養(yǎng)，則骨骼脆弱無力，致骨質(zhì)疏松發(fā)生。阿依加曼·阿不拉等［7］采用“淫羊藿、杜仲、續(xù)斷、黃芪、葛根、補骨脂、枸杞、當歸”等組成中藥散劑，對照組選用口服元素鈣，研究顯示治療組在總有效率，血清骨代謝指標BGP、ALP以及股骨頸、華氏區(qū)、股骨大轉(zhuǎn)子BMD改善方面均優(yōu)于對照組，證明中藥能夠調(diào)節(jié)骨代謝，使骨密度升高。張銀萍等［8］研究實骨飲對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的有效性與安全性，對照組為鈣爾奇D與空白對照，療程為6月。統(tǒng)計學(xué)表明實骨飲組對于骨密度(BMD)、血清骨鈣素(BGP)、尿吡啶酚(PYD)等的改善均優(yōu)于西藥對照組與空白組，用藥過程中無不良反應(yīng)出現(xiàn)。

1.4 補腎活血法

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥屬于本虛標實，本虛當以腎虛為主，標實則以血瘀為要，治療上治虛不忘活血，活血而不忘補虛，從而符合中醫(yī)整體觀念與辨證論治的治療特點。章林［9］將補腎活血湯與骨松保顆粒進行對照，經(jīng)過臨床癥狀與中醫(yī)證候療效評價，治療組療效均明顯優(yōu)于對照組。李煜明［10］應(yīng)用補腎活血劑治療PMOP患者60例，與陽性藥鈣爾奇D進行對照，療程為6月，治療后中藥組橈骨遠端骨密度改善以及血清堿性磷酸酶、尿脫氧吡啶啉改善顯著優(yōu)于西藥組，補腎活血方標本兼治，未見明顯不良反應(yīng)。

除上述治法外，還有疏肝補腎法、補腎壯陽法等，從PMOP中醫(yī)常用治法可以看出，現(xiàn)代醫(yī)家更為關(guān)注脾、腎二臟，腎為先天之本，脾為后天之本，腎虛是核心病機。莫傳偉［11］對227名廣州市社區(qū)絕經(jīng)后婦女進行中醫(yī)證候要素的橫斷面調(diào)查，研究發(fā)現(xiàn)在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥人群中腎虛證發(fā)病達到94.9%，是PMOP的主要病機，因此補腎是治療的關(guān)鍵，而活血化瘀貫穿于疾病防治的始終。

2 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥四味中藥的研究進展

近些年來，圍繞絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥開展的中藥臨床與實驗研究逐漸深入。單味中藥研究中，有效中藥物質(zhì)基礎(chǔ)與藥物作用機理闡釋是實驗研究的重點，療效評價是臨床研究的關(guān)鍵［12］。根據(jù)腎虛血瘀的病機特點，結(jié)合PMOP的用藥頻率，查閱相關(guān)期刊文獻，對淫羊藿、骨碎補、枸杞、丹參四味常用中藥的現(xiàn)代基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用情況作一概述。

2.1 淫羊藿

淫羊藿為小檗科植物淫羊藿和箭葉淫羊藿，或柔毛淫羊藿等的全草。性味辛、苦、溫，歸腎、肝經(jīng)，主要功效為補腎壯陽，祛風除濕。研究發(fā)現(xiàn)日本婦女骨質(zhì)疏松以及骨折發(fā)生率較低，這與日常飲食中植物雌激素含量高有關(guān)，植物雌激素常被發(fā)現(xiàn)存在于許多藥物中，如中藥淫羊藿［13］。

黃酮類成分是淫羊藿抗骨質(zhì)疏松藥理作用的主要有效成分。宋敏等［14］采用血清藥理學(xué)和體外培養(yǎng)成骨細胞的方法，顯示2.5%和5%質(zhì)量濃度的淫羊藿總黃酮大鼠血清血清表現(xiàn)出強烈的刺激細胞增殖活性，并顯著提高堿性磷酸酶活性、礦化結(jié)節(jié)數(shù)和Ⅰ型膠原表達，說明淫羊藿總黃酮代謝產(chǎn)物具有促進骨形成活性。武密山等［15］探討淫羊藿總黃酮治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的作用機制，研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)淫羊藿總黃酮治療后血清雌二醇水平、椎骨骨密度、下丘腦和海馬ERα及ERβ mRNA的表達均明顯升高，證實了其防治作用，作用機制可能與選擇性上調(diào)下丘腦和海馬 ERα，ERβ mRNA的表達有關(guān)。

骨質(zhì)疏松的骨密度、骨生物力學(xué)指標以及骨組織形態(tài)計量學(xué)指標是淫羊藿苷成分藥理學(xué)研究的主要表達形式。肖俊，張金娟等在已證明淫羊藿苷可改善骨質(zhì)疏松模型小鼠的骨密度及骨生物力學(xué)指標的基礎(chǔ)上［16］，又觀察了淫羊藿苷對骨組織形態(tài)計量學(xué)指標的影響［17］。與對照組比較，模型組骨小梁平均寬度、骨皮質(zhì)平均厚度、骨小梁面積及成骨細胞數(shù)明顯減小，破骨細胞數(shù)明顯增高。與模型組比較，淫羊藿苷高、中、低劑量組小鼠的骨小梁平均寬度，骨皮質(zhì)平均厚度、骨小梁面積和成骨細胞數(shù)明顯增大，破骨細胞數(shù)明顯減少，差異有顯著意義。實驗證明淫羊藿苷可明顯改善骨質(zhì)疏松模型小鼠的骨形態(tài)計量學(xué)指標。

近年來隨著干細胞研究的深入，骨髓腔內(nèi)的脂肪細胞尤其是脂肪形成在骨質(zhì)疏松發(fā)病及治療中的作用逐漸引起學(xué)者的興趣和關(guān)注。秦佳佳等［18］運用淫羊藿含藥血清對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥大鼠骨髓基質(zhì)干細胞(marrow stromal cell，MSCs)成脂分化進行干預(yù)，得出結(jié)論為成脂誘導(dǎo)中藥高劑量組及成脂誘導(dǎo)西藥組均能抑制MSCs成脂分化，但短時間內(nèi)高劑量淫羊藿含藥血清功效略遜于西藥尼爾雌醇。

曾炎輝等［19］納入PMOP患者60例，采用淫羊藿煎服，療程6月，比較治療前后的癥狀體征和骨代謝指標，研究顯示治療后6月各種骨痛癥狀和體征、血堿性磷酸酶、尿Ca/Cr、尿HOP/Cr均有顯著性差異。Shou Zhe-xing等［20］將符合納入標準的原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者隨機分為治療組和對照組，每組32例，治療組給予淫羊藿總黃酮0.45 g/次，每天3次，口服治療;對照組給予骨疏康顆粒10 g/次，2次/天，口服治療，療程均為6個月。觀察兩組患者治療前后腰椎(L1～L4)，股骨頸，Ward’s三角，大轉(zhuǎn)子和左髖的骨密度變化及血清鈣、磷和堿性磷酸酶的變化。研究表明，淫羊藿總黃酮治療能有效抑制原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者骨密度降低。白秀美，李義凱［21］運用單味淫羊藿(淫羊藿25 g)為煎劑口服，對照組為福善美片劑口服，發(fā)現(xiàn)淫羊藿在改善血清雌二醇、IL-6方面顯著優(yōu)于對照組，證明其在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥療效方面具有類雌激素樣作用及促進骨形成的作用。

2.2 骨碎補

骨碎補為水龍骨科植物槲蕨或中華槲蕨的根莖，性味苦、溫。歸肝、腎經(jīng)，主要功效為補腎強骨，活血續(xù)傷。中國中醫(yī)科學(xué)院謝雁鳴研究員帶領(lǐng)的課題組進行了骨碎補總黃酮鎮(zhèn)痛抗炎作用、血清免疫學(xué)、基因水平、對成骨細胞體外培養(yǎng)、安全性方面的實驗研究。

實驗證實骨碎補總黃酮具有增加動物骨密度作用，提高血鈣含量，促進骨的形成幾對化學(xué)刺激引起的疼痛和對熱傳導(dǎo)刺激引起的疼痛反應(yīng)有顯著抑制作用，并且骨碎補總黃酮具有抗炎作用，并能抑制毛細血管滲透性的增高［22，23］。

在血清免疫學(xué)方面，骨碎補總黃酮能顯著提高大鼠股骨、腰椎骨密度，作用明顯優(yōu)于骨松寶片對照組，并且骨碎補總黃酮能調(diào)節(jié)細胞因子 IL-6、IL-4、TNF-α 的水平，其中中劑量組 IL-6、TNF-α 較模型組明顯降低，骨碎補總黃酮三個劑量組和陽性對照組IL-4含量明顯高于模型組［24］。從而得出骨碎補總黃酮能明顯提高去卵巢大鼠的骨密度，對血清TNF-α、IL-6水平有抑制作用，對IL-4分泌有促進作用。在基因水平方面，骨碎補總黃酮灌服6個月后大鼠模型基因過度表達能基本恢復(fù)正常，表明骨碎補總黃酮對去卵巢大鼠基因表達水平有一定影響［25］。

成骨細胞體外培養(yǎng)方面，研究骨碎補總黃酮不同劑量組對成骨細胞體外培養(yǎng)的作用機理，研究發(fā)現(xiàn)骨碎補總黃酮能提高用UMR-106細胞培養(yǎng)的細胞內(nèi)ALP活性，并且在不同時間24、48、72小時有相應(yīng)變化，有一定的量效、時效關(guān)系，以48小時最為理想，證實骨碎補總黃酮對成骨細胞分化和增殖均有促進作用［26-28］。通過成骨細胞體外培養(yǎng)技術(shù)，對骨碎補總黃酮、淫羊藿總黃酮、菟絲子總黃酮、柚皮苷、槲皮素、陳皮苷6種植物黃酮進行對體外骨細胞培養(yǎng)作用的比較研究，6種黃酮類補腎中藥對體外培養(yǎng)的成骨細胞，除槲皮素外均有一定的作用，以骨碎補總黃酮作用最為廣泛和明顯，以骨碎補總黃酮最為廣泛，淫羊藿總黃酮次之，菟絲子總黃酮最差。

在骨碎補總黃酮安全性研究方面，對小鼠、大鼠按照其最大耐受劑量灌胃給藥后，其飲食、活動、精神狀態(tài)等體征均無異常變化，體重變化在正常范圍內(nèi)［29］。小鼠急性毒性實驗，尸檢可見動物腹腔內(nèi)有少量殘留藥液，重要臟器未見明顯病理變化，總黃酮LD50=5.99 g·kg-1，因此結(jié)論表明骨碎補總黃酮急性毒性實驗未顯示毒性作用，預(yù)期臨床應(yīng)用安全性良好。

2.3 枸杞

枸杞為茄科植物寧夏枸杞的成熟果實，性味甘、平。歸肝、腎經(jīng)，主要功效為滋補肝腎，益精明目。枸杞多糖是枸杞的主要藥理成分。

王彥明等［30］選用2月齡成年雌性SD實驗大鼠50只，研究枸杞多糖(LBP)對去勢雌性大鼠骨質(zhì)疏松的影響。將去勢大鼠隨機分為假手術(shù)組、去勢+生理鹽水組、去勢+枸杞多糖高劑量組、去勢+枸杞多糖低劑量組、去勢+己烯雌酚組5組，每組10只。術(shù)后各組常規(guī)飼養(yǎng)10周后給藥干預(yù)，12周后行股骨干重測量、骨礦密度檢查并觀察骨的形態(tài)學(xué)改變。研究發(fā)現(xiàn)與去勢+生理鹽水組相比，去勢+枸杞多糖高劑量組、去勢+低劑量組均能增加去勢雌性SD大鼠股骨干重、骨密度值，兩組骨小梁結(jié)構(gòu)較完整、連續(xù)性較好、吸收陷窩少，從而得出枸杞多糖對成年去勢雌性大鼠骨質(zhì)疏松有明顯的骨質(zhì)改善作用。

2.4 丹參

丹參為唇形科植物丹參的根，性味苦、微寒。歸心、心包、肝經(jīng)，主要功效活血調(diào)經(jīng)，祛瘀止痛，涼血除煩。丹參的水溶性成分和脂溶性成份在化學(xué)結(jié)構(gòu)上不同，前者主要含丹參素、兒茶醛A和B等，后者有丹參酮ⅡA和隱丹參酮等。

龐婷婷等［31］通過實驗證明丹參素和丹酚酸B均可抑制大鼠骨髓基質(zhì)干細胞向脂肪細胞分化，使脂肪細胞生成減少、油紅染色化學(xué)比色值降低，脂蛋白脂酶表達減少;還可促進MSCs堿性磷酸酶的分泌。同時丹參素和丹酚酸B可使PPARY的mRNA表達減少，使Sirtl的mRNA表達增多，作用與Sirtl特異性配體白藜蘆醇相似，提示丹參素和丹酚酸B可能通過Sirtl-PPARr途徑來抑制骨髓基質(zhì)干細胞的成脂分化。崔燎等［32］通過探討丹參酮的骨藥理學(xué)作用，以大鼠去卵巢骨質(zhì)疏松動物為研究模型，用骨組織形態(tài)計量學(xué)方法，首次從整體水平研究丹參酮的抗骨質(zhì)疏松作用及其作用機制。研究結(jié)論為丹參酮具有明顯骨藥理活性，可有效預(yù)防去卵巢大鼠骨質(zhì)梳松，防治松質(zhì)骨丟失作用對椎骨優(yōu)于脛骨，其療效與雌激素相當，然而不抑制骨形成是其優(yōu)點，也無雌激素副作用。

丹參成分治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的經(jīng)典文獻為1996年《丹參酮防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥》［33］，截止2011年10月被引頻次為64次。李隆敏等選擇45～74歲、絕經(jīng)1～25年的婦女61例，對照組28例.用具有雌激素樣活性的中藥丹參酮治療，對照組用尼爾雌醇治療，同時補充鈣劑。分別于治療前后檢測血清雌二醇(E2)血清堿性磷酸酶(AKP)、骨鈣素(BGP)、尿鈣(u-Ca)尿肌酐(UCr)及尿羥脯氯酸(U-Hpt)。結(jié)果表明:治療組服藥后 AKP、BGP、尿Ca/Cr及Hpr/Cr明顯低于治療前。E2治療前后無差異。提示丹參酮和尼爾雌醇均有抑制骨吸收及降低骨轉(zhuǎn)換率延緩或阻斷絕經(jīng)后快速骨丟失的作用。

3 小結(jié)

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是中老年婦女的常見病與多發(fā)病，中醫(yī)藥在防治PMOP方面具有悠久的歷史，主要圍繞補益肝脾腎、活血通絡(luò)的中醫(yī)治法來進行組方，辨證選擇中藥。中藥的實驗研究方面主要是從細胞因子的變化、基因水平以及骨密度、骨生物力學(xué)、骨組織計量學(xué)、骨無機元素含量等方面分析中藥作用機制，臨床研究中主要觀察中藥治療前后的骨密度、骨代謝指標及臨床癥狀的變化。熟悉本病的中醫(yī)常用治法，掌握常用中藥的基礎(chǔ)與臨床研究進展能更好地循證用藥，從而指導(dǎo)PMOP的臨床防治。

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