醫(yī)院中藥制劑委托配制風(fēng)險(xiǎn)分析及應(yīng)對(duì)探討

北京市藥品監(jiān)督管理局昌平分局（102200）梁建貞 張來(lái)俊

醫(yī)院中藥制劑委托配制過(guò)程及監(jiān)管中存在風(fēng)險(xiǎn)，會(huì)直接或間接地影響到制劑質(zhì)量安全。

1 風(fēng)險(xiǎn)分析

1.1 委托方與受托方的質(zhì)量責(zé)任劃分不清。在雙方委托加工合同中，對(duì)影響制劑質(zhì)量的一些環(huán)節(jié)，未明確雙方應(yīng)承擔(dān)的責(zé)任，如：物料及成品檢驗(yàn)、儲(chǔ)存、運(yùn)輸，未明確由誰(shuí)來(lái)負(fù)責(zé)。致使雙方因推卸責(zé)任而疏于管理。此外，誰(shuí)來(lái)負(fù)責(zé)原輔料的購(gòu)進(jìn)、檢驗(yàn)、運(yùn)輸、儲(chǔ)存等，往往取決于處方保密、利益、質(zhì)量保障等的權(quán)衡。

1.2 主要物料的檢驗(yàn)、審核不到位。根據(jù)雙方簽訂的制劑委托加工合同，有的規(guī)定由委托方提供原輔料，而委托方基本沒(méi)有相應(yīng)的檢驗(yàn)設(shè)備，不能對(duì)原輔料全項(xiàng)檢驗(yàn)。而當(dāng)受托方承擔(dān)檢驗(yàn)職責(zé)時(shí)，原輔料檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)未向現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》[1]、《北京市中藥飲片炮制規(guī)范》[2]等看齊，部分原料不能進(jìn)行全檢。同時(shí)，雙方對(duì)主要物料供應(yīng)商資質(zhì)審核不嚴(yán)格，質(zhì)量體系評(píng)估不到位，未進(jìn)行必要的實(shí)地考核。

1.3 受托配制未納入企業(yè)藥品GMP管理體系。受托方在制定受托品種有關(guān)生產(chǎn)、質(zhì)量文件時(shí)未從藥品GMP要求出發(fā)，如：未制定外來(lái)品種加工生產(chǎn)方面的規(guī)定；未考慮自有品種與受托品種間共線生產(chǎn)或共用設(shè)備帶來(lái)的相互影響；未制定切實(shí)可行的操作文件；相關(guān)記錄不完整，制劑批生產(chǎn)記錄未記錄主要工藝參數(shù)，發(fā)貨記錄缺少批號(hào)、去向，交接記錄沒(méi)有完整的接收人姓名和單位全稱等。同時(shí)，委托方也未積極參與到生產(chǎn)質(zhì)量管理中去，缺乏有效的質(zhì)量管理體系。

1.4 工藝驗(yàn)證工作基本空白。在制劑委托加工中，驗(yàn)證是最薄弱的一環(huán)。作為批量生產(chǎn)的醫(yī)院制劑，其生產(chǎn)工藝應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證以證明其科學(xué)、合理、可行。既然要求受托方是通過(guò)藥品GMP認(rèn)證的企業(yè)，這就表明委托的制劑應(yīng)按照藥品GMP相關(guān)要求管理。從檢查情況來(lái)看，制劑的批量生產(chǎn)常常不穩(wěn)定，工藝參數(shù)被隨意變化，而企業(yè)對(duì)制劑品種的工藝驗(yàn)證工作基本空白。隨著社會(huì)的發(fā)展，看病就醫(yī)的區(qū)域性、全國(guó)性甚至國(guó)際性流動(dòng)越來(lái)越普遍，這就促使了醫(yī)院制劑將面臨大量使用的狀態(tài)。因此，醫(yī)院應(yīng)該與相關(guān)企業(yè)合作開(kāi)展驗(yàn)證工作，提高制劑質(zhì)量安全度。

1.5 包裝標(biāo)識(shí)管理不符合要求。委托雙方在醫(yī)院中藥制劑上均疏忽對(duì)包裝標(biāo)識(shí)的管理，缺少必要的審查、復(fù)核等過(guò)程。很多醫(yī)院制劑的外包裝、說(shuō)明書和標(biāo)簽上，無(wú)“本制劑只限本醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用”的字樣，使消費(fèi)者誤以為是上市藥品，使部分醫(yī)院和人員有機(jī)可乘，致使醫(yī)院制劑在市場(chǎng)上銷售或變相銷售，擾亂了正常的藥品市場(chǎng)秩序，威脅了人民群眾的健康安全。

2 風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)對(duì)探討

2.1 規(guī)范委托配制雙方制劑質(zhì)量管理責(zé)任。在現(xiàn)有“委托方對(duì)制劑質(zhì)量負(fù)責(zé)”的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步規(guī)范雙方責(zé)任。如原輔料購(gòu)進(jìn)、驗(yàn)收、檢驗(yàn)、過(guò)程監(jiān)督、工藝文件質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定以及成品檢驗(yàn)、運(yùn)輸、交接、記錄歸檔等環(huán)節(jié)應(yīng)明確由誰(shuí)來(lái)負(fù)責(zé)。委托方提供原料（中藥材或中藥飲片），不具備檢驗(yàn)?zāi)芰Φ膽?yīng)由受托方負(fù)責(zé)，委托方可全程監(jiān)督或抽查生產(chǎn)過(guò)程，便于制劑質(zhì)量全過(guò)程管理。

2.2 委托配制行為納入藥品GMP體系。受托方應(yīng)將醫(yī)院中藥制劑納入生產(chǎn)質(zhì)量管理體系中，統(tǒng)一管理。委托方和受托方應(yīng)共同參與制定制劑生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)管理文件，做好原輔料、半成品及成品質(zhì)量控制。如實(shí)記錄生產(chǎn)過(guò)程的數(shù)據(jù)，對(duì)制劑生產(chǎn)過(guò)程的重要工藝參數(shù)，原輔料、半成品及成品的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，評(píng)價(jià)生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量管理水平，持續(xù)提高產(chǎn)品的質(zhì)量。2.3 合理引導(dǎo)，加強(qiáng)監(jiān)管，規(guī)范配制行為。充分發(fā)揮政府規(guī)范引導(dǎo)的作用，對(duì)醫(yī)院中藥制劑進(jìn)行整頓。

2.3.1 對(duì)現(xiàn)有中藥制劑品種進(jìn)行梳理，對(duì)于上市產(chǎn)品能替代的制劑逐步減少或停止配制。對(duì)于制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)過(guò)早過(guò)低的則應(yīng)重新修訂，提高標(biāo)準(zhǔn)，以保障安全。

2.3.2 可參考一貫的注冊(cè)地管理模式，由委托方注冊(cè)地所在藥監(jiān)部門參與或承擔(dān)委托配制的許可審查。并由當(dāng)前“委托方雙方所屬藥監(jiān)部門共同監(jiān)管”逐步轉(zhuǎn)變?yōu)椤拔蟹阶?cè)地所在藥監(jiān)部門主要監(jiān)管，受托方所屬藥監(jiān)部門協(xié)助監(jiān)管”，明確監(jiān)管責(zé)任，提高監(jiān)管實(shí)效。

2.3.3 加大抽驗(yàn)力度，將制劑單位或制劑品種抽驗(yàn)覆蓋率納入年度藥品抽驗(yàn)工作中。