HIV相關(guān)性瘙癢性丘疹的研究現(xiàn)狀

韓 潔 朱 威 倫文輝 連 石*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院皮膚科，北京 100053;2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院皮膚性病科，北京 100011)

人類(lèi)免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)相關(guān)性瘙癢性丘疹(pruritic papular eruption，PPE)是指在HIV感染者中，以在軀干和四肢出現(xiàn)慢性瘙癢性、對(duì)稱(chēng)性丘疹為特征的皮膚疾?。?］。HIV-PPE是由James W D等［2］在1985年首次確認(rèn)的臨床疾病。近年來(lái)，隨著HIV感染者的逐漸增多，PPE已成為HIV患者中較常見(jiàn)的皮膚表現(xiàn)。但目前關(guān)于PPE的病因、皮膚病理表現(xiàn)、與免疫功能的關(guān)系以及治療尚未達(dá)成共識(shí)。本文就PPE的研究現(xiàn)狀作一簡(jiǎn)要綜述。

1 流行病學(xué)

PPE在HIV感染者中常見(jiàn)，其發(fā)病率存在地區(qū)差異。PPE在熱帶地區(qū)發(fā)生率較高，尤其是撒哈拉以南的非洲國(guó)家及地區(qū)，如剛果民主共和國(guó)、馬里、贊比亞、坦桑尼亞、尼日利亞、多哥等。PPE在非洲及海地的發(fā)病率為12%～46%［3］。PPE在東南亞地區(qū)也有報(bào)道，泰國(guó)、新加坡及印度尼西亞發(fā)病率分別為36.67%、32.30%、28.92%［3-5］。而 PPE 在發(fā)達(dá)國(guó)家歐洲、北美較少見(jiàn)。黃曉婕等［6］對(duì)國(guó)內(nèi)539例HIV感染者皮膚黏膜表現(xiàn)進(jìn)行回顧性臨床分析，其中18.3%的HIV感染者發(fā)生PPE。

2 病因及發(fā)病機(jī)制

至今PPE的發(fā)病原因還不完全清楚。早期有學(xué)者提出HIV-PPE是對(duì)某種感染的異常宿主細(xì)胞免疫應(yīng)答，最可能引起PPE的感染抗原包括疥瘡、毛囊蠕形螨、金黃色葡萄球菌。但是經(jīng)抗生素治療后皮疹無(wú)任何改善。Resneck J S等［3］對(duì)非洲烏干達(dá)地區(qū)86例HIV-PPE患者皮損活檢發(fā)現(xiàn)節(jié)肢動(dòng)物叮咬的病理特征。因此認(rèn)為發(fā)生于HIV感染患者的瘙癢性皮損可能是對(duì)節(jié)肢動(dòng)物叮咬的反應(yīng)，并且HIV感染患者對(duì)節(jié)肢動(dòng)物抗原的免疫反應(yīng)增強(qiáng)。并提出命名該病為“節(jié)肢動(dòng)物誘導(dǎo)的HIV癢疹”更為準(zhǔn)確。但是有學(xué)者［1］發(fā)現(xiàn)PPE的組織學(xué)特征不支持昆蟲(chóng)叮咬反應(yīng)，并指出家庭成員和朋友都被昆蟲(chóng)叮咬，但沒(méi)有出現(xiàn)相似的皮疹。Ramos H等［8］進(jìn)一步對(duì)PPE發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了研究。對(duì)20例HIV-PPE患者的臨床表現(xiàn)、皮膚組織病理學(xué)、免疫組化及超微結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行了分析。發(fā)現(xiàn)HIV-PPE患者的嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯升高，皮膚病理特征為真皮血管周?chē)馨图?xì)胞炎性浸潤(rùn)，Langerhans細(xì)胞分布在表皮和真皮浸潤(rùn)的細(xì)胞成分間。在真皮浸潤(rùn)細(xì)胞中，CD4+淋巴細(xì)胞減少，CD8+淋巴細(xì)胞增多。在免疫組織病理中，皮損中IL-5表達(dá)較突出。而電子顯微鏡分析未能在皮損中發(fā)現(xiàn)HIV或其他感染抗原。這些結(jié)果駁斥了HIV-PPE感染性病因?qū)W假說(shuō)。同時(shí)表明CD8+淋巴細(xì)胞及Langerhans細(xì)胞在HIV-PPE發(fā)病機(jī)制中起一定作用。IL-5的表達(dá)增加與嗜酸粒細(xì)胞在皮損中大量浸潤(rùn)有關(guān)，提示為T(mén)h2型免疫反應(yīng)。

3 臨床表現(xiàn)

PPE臨床特征為多個(gè)孤立的瘙癢性丘疹，往往呈對(duì)稱(chēng)性，分布于四肢、面部、軀干、較少累及黏膜、手掌、腳掌。95%的患者皮疹分布于四肢，尤其上肢伸側(cè)皮膚及手背。皮疹可以是毛囊性或非毛囊性，不形成融合斑塊［1］。典型的原發(fā)皮疹類(lèi)似于丘疹樣蕁麻疹，為堅(jiān)實(shí)性、孤立的、紅斑性風(fēng)團(tuán)樣丘疹，伴劇烈瘙癢。大多數(shù)患者由于嚴(yán)重瘙癢，過(guò)度搔抓導(dǎo)致表皮剝脫性丘疹、炎性色素沉著及瘢痕性結(jié)節(jié)的形成［1，3］。PPE的發(fā)展呈慢性過(guò)程，其間新的皮損不斷出現(xiàn)。PPE是HIV感染常見(jiàn)的首發(fā)表現(xiàn)，其對(duì)HIV感染的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值達(dá)80%［9］。因此PPE對(duì)那些無(wú)法進(jìn)行血清學(xué)檢測(cè)的國(guó)家中的HIV感染診斷起到重要作用。

4 免疫學(xué)研究

PPE的發(fā)生和潛在HIV感染，CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)下降(＜100個(gè)/mm3)及高HIV病毒載量相關(guān)，PPE可作為晚期HIV感染的指標(biāo)，但PPE也可發(fā)生在早期HIV感染中［4，10］。Aires J M 等［11］發(fā)現(xiàn) IL-2 與 γ-IFN 濃度在 HIV陽(yáng)性無(wú)PPE臨床表現(xiàn)組明顯高于HIV陽(yáng)性有PPE臨床表現(xiàn)組，PPE患者血清的IL-2和γ-IFN濃度較低，且γ-IFN和外周CD4+淋巴細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)，表明IL-2與γ-IFN可能在PPE早期階段的免疫抑制中起一定作用。國(guó)外研究［1］報(bào)道PPE患者的IgE水平及嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增加。Resneck J S等［3］發(fā)現(xiàn)PPE嚴(yán)重程度的增加和CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)下降及外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增加相關(guān)。此外，Pardo R J等［12］檢測(cè)發(fā)現(xiàn)PPE患者的IgG和IgE水平升高，而IgM與IgA無(wú)變化，在所有患者中CD4+淋巴細(xì)胞減少，而CD8+淋巴細(xì)胞升高。PPE與HIV患者免疫功能的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

5 皮膚病理表現(xiàn)

PPE的皮膚病理特征尚未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。PPE的皮膚病理表現(xiàn)可類(lèi)似于一種蟲(chóng)咬反應(yīng)，真皮淺、深層血管周?chē)图?xì)胞間質(zhì)可見(jiàn)淋巴細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，并延伸至皮下組織［3］。PPE的皮膚病理特征也可表現(xiàn)為真皮淺、中層的血管和毛囊周?chē)馨图?xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞混合浸潤(rùn)，并伴有毛囊不同程度的破壞，或者只有血管周?chē)馨图?xì)胞浸潤(rùn)［13］。最近，Annam V等［14］對(duì)36例HIV感染臨床診斷為PPE的患者進(jìn)行皮膚活檢病理分析，發(fā)現(xiàn)其中35例有特異性的組織病理特征，而1例為非特異性病理表現(xiàn)。35例PPE最常見(jiàn)的皮膚病理表現(xiàn)為單純性癢疹，其次為嗜酸性毛囊炎、結(jié)節(jié)性癢疹和淋巴細(xì)胞性血管炎。在單純性癢疹的患者中，早期皮疹的組織病理學(xué)特征為輕度棘層肥厚，輕度的表皮海綿水腫，而在真皮淺層血管周?chē)梢?jiàn)大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。在晚期皮損中，表皮部分缺失，被痂覆蓋，其內(nèi)含有變性的炎性反應(yīng)細(xì)胞核。單純性癢疹患者的平均CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)小于100個(gè)/mm3。在11例嗜酸性毛囊炎患者中，病理組織學(xué)特征為毛囊周?chē)兔覂?nèi)淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，主要集中于毛囊峽部。在早期嗜酸性毛囊炎皮損中，以淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主，分布于毛囊周?chē)图?xì)胞間質(zhì)中。而在晚期皮損中，以嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主，分布于毛囊周?chē)兔也课?。嗜酸性毛囊炎患者的平均CD4計(jì)數(shù)為302.36個(gè)/mm3。因此，PPE可能是不同病因臨床表現(xiàn)相似的一組疾?。?5］。

6 治療

目前PPE的治療較為困難?；颊唣W癥狀往往比較嚴(yán)重，常規(guī)止癢劑治療效果欠佳。治療方法包括外用類(lèi)固醇激素，單獨(dú)使用或聯(lián)合口服抗組胺藥物、抗生素、潤(rùn)膚劑、止癢洗劑、抗真菌乳膏以及抗疥瘡治療。這些方法有不同程度的療效。

早期有學(xué)者［12］采用UVB光療對(duì)HIV-PPE患者進(jìn)行治療，皮損數(shù)目及瘙癢程度明顯改善。但停止UVB光療后PPE易復(fù)發(fā)，體內(nèi)外研究［16-17］表明UVB光療增強(qiáng)HIV轉(zhuǎn)錄，因此其安全性有待進(jìn)一步證實(shí)。近年來(lái)，有報(bào)道抗病毒治療后PPE明顯消退，如Casteinuovo B等［18］研究發(fā)現(xiàn)在HIV-PPE患者經(jīng)高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(high active antiretroviral therapy，HAART)6個(gè)月后隨訪的43例患者中，86%的患者癥狀消失無(wú)反復(fù)，而一線抗病毒方案失敗者，則PPE皮損加重。因此，有效的抗病毒治療可使PPE明顯好轉(zhuǎn)。而PPE的復(fù)發(fā)提示患者CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、病毒載量升高、抗病毒治療失敗［19］。Berman B等［20］應(yīng)用腫瘤壞死因子α(TNF-α)的抑制劑己酮可可堿治療11例PPE患者，其中10例患者瘙癢癥狀明顯改善，但同時(shí)這些患者接受抗病毒治療，其有效性需大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)。

7 展望

盡管PPE是HIV感染者最常見(jiàn)的皮膚表現(xiàn)之一，但目前為止，其病因及發(fā)生機(jī)制，組織病理學(xué)特征及與免疫學(xué)的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議，有待于大樣本、不同地理區(qū)域、多中心的研究進(jìn)一步確診。而且，無(wú)論從醫(yī)學(xué)還是美容角度，PPE嚴(yán)重影響HIV感染者的生活質(zhì)量。因此積極探尋有效的治療手段具有重要意義。

［1］Eisman S.Pruritic papular eruption in HIV［J］.Dermatol Clin，2006，24(4):449-457.

［2］James W D，Redfield R R，Lupton G P，et al.A papular eruption associated with human T cell lymphotropic virus type Ⅲ disease［J］.J Am Acad Dermatal，1985，13(4):563-566.

［3］Resneck J S Jr，Van Beek M，F(xiàn)urmanski L，et al.Etiology of pruritic papular eruption with HIV infection in Uganda［J］.JAMA，2004，292(21):2614-2621.

［4］Goh B K，Chan R K，Sen P，et al.Spectrum of skin disorders in human immunodeficiency virus-infected patients in Singapore and the relationship to CD4 lymphocyte counts［J］.Int J Dermatol，2007，46(7):695-699.

［5］Wiwanitkit V.Prevalence of dermatological disorders in Thai HIV-infected patients correlated with different CD4 lymphocyte count statuses:a note on 120 cases［J］.Int J Dermatol，2004，43(4):265-268.

［6］Dwiyana R F，Rowawi R，Lestari M，et al.Skin disorders in HIV-infected patients from West Java［J］.Acta Med Indones，2009，41(suppl 1):18-22.

［7］黃曉婕，高艷青，汪習(xí)成，等.對(duì)539例HIV感染者皮膚黏膜表現(xiàn)的臨床分析［J］.首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，12(6):707-711.

［8］Ramos H，Pagliari C，Takakura C F，et al.Pruritic papu-lar eruption associated with HIV-etiopathogenesis evaluated by clinical，immunohistochemical，and ultrastructural analysis［J］.J Dermatol，2005，32(7):549-556.

［9］Navarini A A，Stoeckle M，Navarini S，et al.Antihistamines are superior to topical steroids in managing human immunodeficiency virus(HIV)-associated papular pruritic eruption［J］.Int J Dermatol，2010，49(1):83-86.

［10］Rigopoulos D，Paparizos V，Katsambas A.Cutaneous Markers of HIV Infection［J］.Clin Dermatol，2004(22):487-498.

［11］Aires J M，Rosatelli J B，de Castro Figueiredo J F，et al.Cytokines in the pruritic papular eruption of HIV［J］.Int J Dermatol，2000，39(12):903-906.

［12］Pardo R J，Bogaert M A，Penneys N S，et al.UVB phototherapy of the pruritic papular eruption of the acquired immunodeficiency syndrome［J］.J Am Acad Dermatol，1992，26:423-428.

［13］Ramdial P K.Dermatopathological challenges in the human immunodeficiency virus and acquired immunodeficiency syndrome era［J］.Histopathology，2010，56(1):39-56.

［14］Annam V，Yelikar B R，Inamadar A C，et al.Histopathological study of pruritic papular eruptions in HIV-infected patients in relationship with CD4，CD8 counts［J］.Indian J Pathol Microbiol，2009，52(3):321-324.

［15］Bason M M，Berger T G，Nesbitt L T，Jr.Pruritic papular eruption of HIV-disease［J］.Int J Dermatol，1993，32(11):784-789.

［16］Cavard C，Zider A，Vernet M，et al.In vivo activation by ultraviolet rays of the human immunodeficiency virus type 1 long terminal repeat［J］.J Clin Invest，1990，86(4):1369-1374.

［17］Valarie K D A，Delers A，Bruck C，et al.Activation of human immunodeficiency virus type 1 by DNA damage in human cells［J］.Nature，1988，333(6168):78-81.

［18］Casteinuovo B，Byakwaga H，Menten J，et al.Can response of a pruritic papular eruption to antiretroviral therapy be used as a clinical parameter to monitor virological outcome?［J］.AIDS，2008，22(2):269-273.

［19］Chua S，Maurer T.Recurrence of the pruritic papular eruption of HIV with immunologic failure of antiretroviral therapy［J］.J Am Acad Dermatol，2009，60(3):Ab121-Ab121.

［20］Berman B，F(xiàn)lores F，Burke G 3rd.Efficacy of pentoxifylline in the treatment of pruritic papular eruption of HIV-infected persons［J］.J Am Acad Dermatol，1998，38:955-959.