• 
    

    
    

      99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

      子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)基因的研究進(jìn)展

      2011-04-12 22:47:48張紅娟
      實(shí)用醫(yī)藥雜志 2011年6期
      關(guān)鍵詞:異位癥等位基因異位

      張紅娟,王 莉

      具有生長(zhǎng)功能的子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在子宮腔被覆黏膜以外的身體其他部位時(shí)稱(chēng)為子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis,EMs)。EMs是一種具有惡性侵襲行為的良性婦科疾病,臨床癥狀多樣,主要的臨床表現(xiàn)為痛經(jīng)、盆腔包塊和不孕等,嚴(yán)重影響婦女的生殖健康及生活質(zhì)量。其發(fā)生機(jī)制至今尚不完全清楚,隨著生物遺傳學(xué)和基因芯片技術(shù)的發(fā)展,學(xué)者們開(kāi)始關(guān)注EMs患者的基因?qū)W改變。目前認(rèn)為EMs是一種多因素、多基因疾病,是由多個(gè)基因位點(diǎn)與環(huán)境因素間相互作用引起的遺傳疾病。許多相關(guān)基因已被發(fā)現(xiàn),但尚未找到關(guān)鍵性的基因,本文就近年來(lái)EMs發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)熱點(diǎn)基因進(jìn)行綜述。

      1 癌基因

      癌基因指能導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的核酸片段,正常情況下原癌基因處于靜止或低表達(dá),其編碼蛋白質(zhì)對(duì)維持細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化功能具有重要作用。當(dāng)機(jī)體受到化學(xué)致癌物、輻射或病毒等因素作用時(shí),通過(guò)基因異位、擴(kuò)增、點(diǎn)突變、插入等方式,癌基因被激活、表達(dá)異常導(dǎo)致細(xì)胞癌變。與EMs相關(guān)的癌基因主要有:

      1.1 Bcl-2基因 Bcl-2基因是1984年Tsujimoto等從濾泡性淋巴瘤中分離出的一種原癌基因,參與體內(nèi)細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)。Meresman等[1]發(fā)現(xiàn)EMs患者中Bcl-2基因表達(dá)水平較正常健康人群增高,并且隨著病情的進(jìn)一步加重而逐漸明顯。該基因的表達(dá)使內(nèi)膜上皮細(xì)胞凋亡受到抑制,有利于維持內(nèi)膜的生長(zhǎng)趨勢(shì),破壞了內(nèi)膜細(xì)胞增生和衰亡的平衡機(jī)制,導(dǎo)致異位內(nèi)膜可能在宮腔以外的環(huán)境下能夠存活。

      1.2 c-myc,c-erbB,c-fms,ras基因 這些基因均為癌基因,對(duì)細(xì)胞增殖有重要作用。

      2 抑癌基因

      2.1 nm23、PTEN表達(dá)異常 兩者均為抑癌基因,后者位于染色體10q23上,它是酪氨酸磷酸化酶,在簡(jiǎn)單信號(hào)傳導(dǎo)中起作用。

      2.2 細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)激酶抑制因子p57(KIP2) p57定位于人染色體11p15.5,p57蛋白具有限制性調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)程的作用,通過(guò)抑制CDK復(fù)合物的功能來(lái)實(shí)現(xiàn)其作用,這些復(fù)合物包括細(xì)胞周期蛋白E-CDK2、細(xì)胞周期蛋白D2-CDK2和細(xì)胞周期蛋白A-CDK2等C1期和S期激酶復(fù)合物,使細(xì)胞不能通過(guò)C1期。p57在基因組的特定區(qū)域、生物活性以及基因組印記特征而成為腫瘤抑制基因,它與很多腫瘤的發(fā)生都有關(guān)系。p57基因和PCNA、BCL-2、VEGF有不同程度的聯(lián)系[2]。

      3 促血管生成相關(guān)基因

      3.1 血管生成素 A(VEGF-A) Hsieh等[3]研究 T/T純合子和VEGF460T等位基因與EMs高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān),雜合子和C等位基因與EMs低風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。認(rèn)為VEGF基因多態(tài)性可能作為預(yù)測(cè)EMs的一個(gè)敏感指標(biāo)。Takehara等[4]研究提示:EMs可能起源于由EMs患者VEGF-A誘導(dǎo)的較高水平的血管生成的在位內(nèi)膜,而VEGF-C和VEGF-A可能與卵巢異位腺瘤有關(guān)。

      3.2 缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1α) 缺氧誘導(dǎo)因子是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種介導(dǎo)細(xì)胞對(duì)缺氧微環(huán)境進(jìn)行適應(yīng)反應(yīng)的關(guān)鍵性轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子[5],在多種惡性腫瘤及癌前病變中過(guò)度表達(dá),被認(rèn)為是腫瘤生成環(huán)節(jié)中的中心啟動(dòng)因子。其通過(guò)影響其它因子表達(dá)而直接參與血管生成的全過(guò)程。HIF-1是缺氧狀態(tài)下廣泛存在于人體內(nèi)的一種異源二聚體核轉(zhuǎn)錄因子,由α和β兩個(gè)亞單位組成,HIF-1α是惟一的氧調(diào)節(jié)亞單位,決定HIF21的活性。HIF21α是低氧應(yīng)答的全局性調(diào)控因子,可激活100多種缺氧反應(yīng)基因的表達(dá),并受多種因子的調(diào)控和影響,其作用涉及到血管發(fā)生、血管重塑、紅細(xì)胞生成、糖酵解、細(xì)胞的增殖與凋亡等各個(gè)方面。

      4 激素受體及激素合成酶

      4.1 雌激素受體(ER)基因 研究表明,ER基因與EMs的發(fā)病有一定的關(guān)系,與PvuⅡ酶切位點(diǎn)關(guān)系密切。ER基因PvuⅡ酶切位點(diǎn)位于ER基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能區(qū),發(fā)生在這一點(diǎn)上的基因突變可能會(huì)影響到ER的表達(dá)。ER基因PvuⅡ多態(tài)性的P等位基因可能與EMs的遺傳易感性呈正相關(guān),而p等位基因能否起到保護(hù)作用還有待研究。Matsuzaki等[6]用RT-PCR及原位雜交法證實(shí),在位和異位腺上皮和間質(zhì)細(xì)胞均有ERα和ERβmRNA的表達(dá),異位內(nèi)膜中ERα和ERβ的表達(dá)率均低于在位內(nèi)膜。無(wú)論在位還是異位內(nèi)膜,雌激素的調(diào)節(jié)主要是通過(guò)ERα來(lái)實(shí)現(xiàn)的,Mizumoto等[7]在研究ERα基因的表達(dá)與MMP的相關(guān)性中證實(shí),ERα在腫瘤生長(zhǎng)和侵襲過(guò)程中促進(jìn)MMP發(fā)揮作用,所以認(rèn)為ERα在EMs的發(fā)生、發(fā)展中所起的作用比ERβ更重要。

      4.2 雄激素受體(AR) 根據(jù)AR基因位于X染色體第一個(gè)外顯子,含有CAG重復(fù)三核苷酸多態(tài)性,它的長(zhǎng)度和甲基化類(lèi)型既影響AR的表達(dá),也影響其功能。Lattuada等[8]研究了意大利白人EMs的AR-CAG重復(fù)長(zhǎng)度多態(tài)性,結(jié)果無(wú)遺傳預(yù)測(cè)意義。

      4.3 孕激素受體(PR) Wieser首先研究了PR的基因多態(tài)性,發(fā)現(xiàn)PR基因的內(nèi)含子有306個(gè)堿基對(duì)插入(PROGINS),認(rèn)為與EMs發(fā)病有關(guān),后來(lái)還發(fā)現(xiàn)病情嚴(yán)重者關(guān)系更明顯。該多態(tài)性已在乳腺癌、卵巢癌中發(fā)現(xiàn),提示PROGINS與激素敏感的組織有關(guān)[8]。

      4.4 細(xì)胞色素P450酶(CYP450) 該酶是雌激素合成酶,其基因多態(tài)性研究較多,尚無(wú)定論。Hsieh等[9,10]發(fā)現(xiàn)CYP173 T和CYP1A1等位基因與EMs的高敏感性有關(guān)。其他如CYP17的5′UTR單核苷酸多態(tài)性(SPN),CYP19基因的四核苷酸TTTA的重復(fù)多態(tài)性和內(nèi)含子4的3 bp插入和缺失多態(tài)性,以及CYP17MspA1多態(tài)性與EMs發(fā)病多無(wú)預(yù)測(cè)意義。

      4.5 17β 羥類(lèi)固醇脫氫酶(HSD17β) HSD17β 是另一個(gè)雌激素合成酶。Tsuchiyam等[11]研究HSD17β的Ser312Gly基因多態(tài)性和CYP19亞家族X(qián)IX中Arg264Cys基因多態(tài)性,發(fā)現(xiàn)至少有一個(gè)3A等位基因 (A/G或A/A)與EMs高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān);A/G+A/A基因型與該病的嚴(yán)重性關(guān)系更顯著,與CYP19基因多態(tài)性無(wú)關(guān)。

      4.6 瘦素(leptin) 是肥胖基因的產(chǎn)物,與生殖和免疫功能的改變有關(guān),可以通過(guò)影響血管生成、有絲分裂等影響內(nèi)膜異位癥的發(fā)生,EMs患者瘦素mRNA及其蛋白在間質(zhì)細(xì)胞增殖期明顯增高。異位內(nèi)膜細(xì)胞的增值與細(xì)胞的自分泌有關(guān)。內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞通過(guò)自分泌的方式分泌IL-8,而IL-8能顯著刺激內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞DNA的合成,并使子宮內(nèi)膜腺上皮及間質(zhì)細(xì)胞存活。在異位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中,有瘦素基因和蛋白的高度表達(dá),進(jìn)而促進(jìn)異位內(nèi)膜細(xì)胞合成瘦素,瘦素又促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂和血管生成,并能顯著提高在位和異位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞增殖。瘦素可能通過(guò)自分泌和旁分泌的方式促進(jìn)內(nèi)膜異位癥的發(fā)生[12]。

      5 細(xì)胞及免疫因子

      病灶部位和腹腔內(nèi)炎癥細(xì)胞募集后即可激發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng),使免疫細(xì)胞活性、數(shù)量改變,并釋放細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子,相關(guān)的細(xì)胞有巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK)、T細(xì)胞等免疫細(xì)胞。在內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中巨噬細(xì)胞數(shù)量增加,但其受體表達(dá)減少,而清除異位內(nèi)膜的活性降低。炎性細(xì)胞因子能夠促進(jìn)VEGF mRNA的表達(dá)。巨噬細(xì)胞分泌的VEGF可以被腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1α和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-2上調(diào)。

      5.1 IL-6 急性炎癥反應(yīng)的主要標(biāo)記之一,由巨噬細(xì)胞、子宮內(nèi)膜細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌,能作用于多種靶細(xì)胞,具有多種生物學(xué)功能。有研究發(fā)現(xiàn)IL-6能上調(diào)異位內(nèi)膜細(xì)胞合成和分泌ENDOⅠ,而ENDOⅠ能與巨噬細(xì)胞粘附,而降低噬細(xì)胞的粘附和吞噬功能,ENDOⅠ又可上調(diào)IL-6,使異位內(nèi)膜免遭吞噬,得以生存和發(fā)展[13]。

      5.2 NK 在異位內(nèi)膜中細(xì)胞毒作用降低,實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜異位癥患者腹腔液和外周血中分離的NK細(xì)胞器殺傷抑制性受體呈高表達(dá),對(duì)自體和異體子宮內(nèi)膜的殺傷作用降低,巨噬細(xì)胞分泌的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)對(duì)NK 細(xì)胞也有抑制作用[14]。有研究表明在炎癥反應(yīng)狀態(tài)下(如EMs),白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)也能夠誘導(dǎo)VEGF基因的轉(zhuǎn)錄,即在轉(zhuǎn)錄水平上促進(jìn)VEGF mRNA的表達(dá),進(jìn)而誘導(dǎo)新生血管形成。

      5.3 白介素 10(IL-10) Kitaiwaki報(bào)道 EMs組-5923CC基因型和-5923C等位基因頻率顯著高于對(duì)照組,提示IL-10啟動(dòng)子多態(tài)性與EMs患者碳酸酐酶Ⅱ抗體有關(guān)。Hsieh報(bào)道IL-10-627基因多態(tài)性與EMs有較高敏感性。

      5.4 人類(lèi)白細(xì)胞抗原(HLA) HLA基因簇是控制機(jī)體免疫應(yīng)答的主要基因。HLA-Ⅱ類(lèi)抗原分子的基因按其基因表達(dá)的高低分別是 DR、DP、DQ。 DR 又分為 DRA、DRB(1~9)等 10個(gè)基因。很多研究表明,EMs與HLA基因具有一定的相關(guān)性,其中以HLA-DRB1與EMs的關(guān)系最密切,但DRB1中與EMs有關(guān)的多態(tài)位點(diǎn)還不清楚。如Ishill等[15]對(duì)HLA-DR基因的研究發(fā)現(xiàn)EMs組HLA-DRB1·1403的檢出率為6%,而對(duì)照組為114%,兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,而其它的HLA-DR等位基因沒(méi)有發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。這些試驗(yàn)雖然說(shuō)明EMs與HLA基因具有一定的相關(guān)性,但是對(duì)于HLA基因的某一位點(diǎn)來(lái)說(shuō),因?yàn)槠銸R或RR值都偏低,所以對(duì)EMs的作用是相對(duì)的。

      5.5 TNF-α 一種多功能性的炎性細(xì)胞因子,在介導(dǎo)細(xì)胞凋亡中有重要作用,參與炎癥和自身免疫性疾病。內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中TNF-α升高。TNF-α二型受體(TNF-RⅡ)在其介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用、促有絲分裂、抗增殖和凋亡過(guò)程中有重要作用,TNF-RⅡmRNA及其蛋白在內(nèi)膜異位癥患者腺體細(xì)胞中表達(dá)明顯下降。TNF-α可以誘導(dǎo)IL-8基因和蛋白的產(chǎn)生,還可以增加異位內(nèi)膜IL-6mRNA在間質(zhì)細(xì)胞中的高表達(dá),從而促進(jìn)內(nèi)膜細(xì)胞的增殖[16]。

      5.6 細(xì)胞因子中的其它因素 如腺體中表皮生長(zhǎng)因子(EGF)mRNA水平高表達(dá),堿性成纖維因子(bFGF)在增殖晚期內(nèi)膜的高表達(dá),IL-10基因啟動(dòng)因子變異等。正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌調(diào)節(jié)活化因子 (RANTES)及IL-8等趨化因子,RANTES對(duì)單核細(xì)胞和記憶性T細(xì)胞有趨化作用,還可以激活淋巴細(xì)胞,參與急、慢性炎癥反應(yīng)。在位和異位子宮內(nèi)膜中,RANTES蛋白均主要在間質(zhì)細(xì)胞中表達(dá),但研究發(fā)現(xiàn)來(lái)自異位子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞分泌的RANTES,顯著高于在位內(nèi)膜。IL-8是趨化因子α家族中的成員,對(duì)中性粒細(xì)胞和T細(xì)胞有較強(qiáng)的趨化作用,還具有促進(jìn)細(xì)胞侵入、增殖和潛在的血管生成作用。T淋巴細(xì)胞在內(nèi)膜異位癥患者的腹腔液和病灶部位數(shù)量增加,但功能受到抑制,可能由于IL-8上調(diào)子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞Fas配體的表達(dá),促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的調(diào)亡,而對(duì)異位內(nèi)膜細(xì)胞的清除能力下降。異位內(nèi)膜細(xì)胞的增殖與細(xì)胞的子分泌有關(guān)。內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞通過(guò)子分泌的方式分泌IL-8,而IL-8能顯著刺激內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞DNA的合成,并使子宮內(nèi)膜腺上皮及間質(zhì)細(xì)胞存活[17]。

      5.7 趨化因子(chemokine) 為一組細(xì)胞因子,參與白細(xì)胞特別是巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的游走和活化。子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞能分泌單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1),MCP-1對(duì)單核細(xì)胞具有趨化、激活作用,內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中MCP-1的平均濃度顯著升高,子宮內(nèi)膜具有分泌MCP-1的功能,而且內(nèi)膜異位癥患者的子宮內(nèi)膜表達(dá)MCP-1Mrna的能力明顯高于非內(nèi)膜異位癥者。研究認(rèn)為病灶部位及腹腔液中單核細(xì)胞的募集可能與子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞分泌的MCP-1有關(guān),另外MCP-1還可通過(guò)提高內(nèi)膜的Ca2+的通透性而激活巨噬細(xì)胞。有報(bào)道指出,MCP-1對(duì)立體培養(yǎng)的子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞分泌VEGF具有促進(jìn)作用,且MCP-1的這種促進(jìn)作用與雌二醇的促進(jìn)作用具有協(xié)同性,并且內(nèi)膜異位癥患者的子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞分泌VEGF的能力及對(duì)雌二醇和MCP-1的反應(yīng)性高于非內(nèi)膜異位癥患者,MCP-1可能是子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞分泌VEGF的細(xì)胞因子[18]。

      6 促分子間粘附相關(guān)基因

      6.1 ENDO 一種子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞分泌的酸性黏蛋白,分為ENDOⅠ和ENDOⅡ。ENDOⅠ與肝結(jié)合球蛋白的部分氨基酸序列和全程的cDNA序列幾乎一致,研究發(fā)現(xiàn),子宮內(nèi)膜功能層和所有的異位病灶都有ENDOⅠmRNA的表達(dá),且內(nèi)膜異位癥患者與非內(nèi)膜異位癥患者的在位內(nèi)膜比較,ENDOⅠmRNA的表達(dá)明顯增強(qiáng),研究表明,肝結(jié)合球蛋白的許多功能是通過(guò)糖基化介導(dǎo)的,因此推測(cè)ENDOⅠ可能通過(guò)糖基-糖基受體作用,使內(nèi)膜細(xì)胞與腹膜細(xì)胞黏附性增加,而且內(nèi)膜細(xì)胞可能起關(guān)鍵作用[19]。

      6.2 基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMP) MMP是惡性腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移與浸潤(rùn)的一種重要介質(zhì),它可降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜,目前已證明EMs患者的在位和異位內(nèi)膜均可分泌MMP,MMP及其抑制物平衡失調(diào)是導(dǎo)致異位內(nèi)膜侵襲性生長(zhǎng)的主要原因[20]。

      6.3 整合素 是由α和β亞基組成的跨膜蛋白,介導(dǎo)細(xì)胞-細(xì)胞、細(xì)胞-間質(zhì)間的相互作用,Witz等[21]研究發(fā)現(xiàn),在腹膜間皮細(xì)胞膜上能表達(dá)整合素α2β1和α3β1,子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞和腺上皮的細(xì)胞外基質(zhì)中的Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型膠原,層粘連蛋白和纖維結(jié)合素則是α2β1和α3β1的配體,因此認(rèn)為整合素能介導(dǎo)細(xì)胞膜和腹膜之間的粘附,但也有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),用抗體阻斷整合素卻不能干擾內(nèi)膜細(xì)胞與間皮細(xì)胞粘附,推測(cè)整合素不是細(xì)胞粘附的必要條件。

      6.4 細(xì)胞外蛋白水解酶 是參與水解各種細(xì)胞外基質(zhì)的關(guān)鍵酶,其中尿激酶型纖溶酶原激活物(urokinase plasminogen activator,uPA)和尿激酶型纖溶酶原激活物受體(urokinasep lasminogen activator recep tor,uPAR)在此過(guò)程中起著非常重要的作用。Pappot等[22]在對(duì)克隆癌的研究中發(fā)現(xiàn),浸潤(rùn)的腫瘤上皮細(xì)胞產(chǎn)生uPAR,uPA由鄰近的成纖維細(xì)胞樣間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生。異位內(nèi)膜腺上皮及間質(zhì)細(xì)胞的uPAR和uPA可能共同促使異位內(nèi)膜細(xì)胞轉(zhuǎn)移、粘附和侵襲,導(dǎo)致內(nèi)異癥的發(fā)生發(fā)展。

      7 代謝解毒相關(guān)基因

      7.1 GSTM1和GSTT1基因 谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶M1(GSTM1)和谷胱甘肽 S轉(zhuǎn)移酶T1(GSTT1)是代謝酶Ⅱ相解毒的重要酶。已知的GST超基因家族分為4類(lèi):α、μ、π和θ。GSTM1(1p13)為μ基因,特別對(duì)某些親電子化合物有較強(qiáng)的親合、結(jié)合解毒能力。而 GSTT1(22q11、12)為 θ 基因,主要催化天然的和一些工業(yè)合成的鹵代烷烴類(lèi)化合物的代謝。GSTM1、GSTT1基因的多態(tài)性形式,包括基因缺損即編碼序列完全缺失的情況。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)二惡英、聚氯二苯化合物等有觸發(fā)EMs的作用,而GSTM1和GSTT1無(wú)疑是對(duì)抗這一觸發(fā)因素的重要酶。故GSTM1基因和GSTT1基因的缺失有可能參與了EMs的致病過(guò)程。林俊等[23]研究發(fā)現(xiàn),EMs組的GSTM1空白基因型和GSTT1空白基因型的比率分別是72%和78%,而對(duì)照組分別是43%和32%,兩組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

      7.2 N-乙酰轉(zhuǎn)移酶2(NAT-2) 基因 N-乙酰轉(zhuǎn)移酶2(NAT-2)參與了芳香族氨基酸和肼類(lèi)生物轉(zhuǎn)化和代謝的最初步驟,在人體的新陳代謝過(guò)程中起著重要作用。NAT-2基因4野生型等位基因的純合子多態(tài)性改變的結(jié)果使其成為一種快速的乙酰化劑。研究表明,Ⅲ~Ⅳ期EMs患者NAT-2基因4野生型等位基因較正常對(duì)照組常見(jiàn)(35.2%、8.1%,P<0.01),提示NAT-2等位基因可能與同一區(qū)域的易感基因有連鎖不平衡,NAT-2基因多態(tài)性與EMs發(fā)病有關(guān)[24]。

      7.3 CYP基因 細(xì)胞色素P450(CYP)是代謝酶I相解毒的重要酶。其功能是通過(guò)氧化、還原和水解作用改變化學(xué)物質(zhì)具有功能的集團(tuán)或分解化學(xué)物質(zhì)。CYP1A1基因位于人類(lèi)第15號(hào)染色體,亞洲人群CYP1A1基因有2個(gè)多態(tài)性位點(diǎn),一是T6235C位點(diǎn),另一個(gè)是A4889G位點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn),CYP1A1的T6235C和A4889G位點(diǎn)突變?cè)黾恿嗣傅幕钚?。在EMs患者異位內(nèi)膜組織中CYP1A1合成比在位內(nèi)膜要高許多,導(dǎo)致P450酶活性的增高,雌激素水平升高,從而促進(jìn)EMs的發(fā)生[25]。目前對(duì)CYP基因?qū)Ms易感性的作用存在爭(zhēng)議,認(rèn)為單獨(dú)CYP基因與EMs的關(guān)系可能不是很大,但和其它基因聯(lián)系起來(lái)作用可能會(huì)明顯一些。

      綜上所述,目前EMs病因、發(fā)病機(jī)制尚未明確,在位內(nèi)膜某些特異性的基因表達(dá)異常和患者的自身免疫因素可能是EMs得以發(fā)生、發(fā)展的條件,由于內(nèi)在因素的逐級(jí)誘導(dǎo),最終出現(xiàn)免疫失衡的瀑布放大效應(yīng),結(jié)果發(fā)生一系列臨床癥狀,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。病理演變過(guò)程復(fù)雜、參與因素眾多,因此臨床治療相當(dāng)棘手。基因芯片技術(shù)是一個(gè)很好的解決EMs問(wèn)題的工具,是現(xiàn)今疾病探索的重要途徑,將有助于EMs發(fā)病機(jī)制研究的深化,有助于探索新的標(biāo)志物對(duì)EMs進(jìn)行診斷、治療。利用基因芯片技術(shù)研究EMs目前主要應(yīng)用于進(jìn)行基因表達(dá)譜分析、新基因的發(fā)現(xiàn)、基因突變及多態(tài)性分析、疾病診斷和分型、藥物篩選、基因測(cè)序等。應(yīng)用芯片技術(shù)廣譜篩選同一患者在位內(nèi)膜和異位內(nèi)膜的差異基因,患者和非患者內(nèi)膜的差異基因,提示EMs在位內(nèi)膜在細(xì)胞骨架、氧化反應(yīng)、代謝、侵襲、轉(zhuǎn)移和細(xì)胞凋亡等過(guò)程中存在的差異。隨著分子生物學(xué)研究的進(jìn)展,基因療法、免疫療法等具有針對(duì)性的“源頭治療”理念,可能會(huì)真正落到實(shí)處。

      [1]Meresman GF,Vighi S,Buquet RA,et al.Apoption and expression of Bcl-2 and bax in cutopic endometrium form women with endometriosis[J].Fertil Seril,2000,74(4):760-766.

      [2]Vlachos P,Nyman U,Hajji N,et al.The cell cycle inhibitor p57(KIP2)promotes cell death via themitochondrial apoptic pathway[J].Cell Death Differ,2007,14(8):1497.

      [3]Hsieh YY,Chang CC,Tsai FJ,et al.T allele for VEGF gene-460polymorphism at the 5’-untranslated region:association with a highersuscep tibility to endometriosis.J Rep rod Med,2004,49(6):468-472.

      [4]Takehara M,Ueda M,Yamashita Y,et al.Vascular endothelial growth factorA and C gene expression in endometriosis.Hum Pathol,2004,35(11):1369-1375.

      [5]Zhou J,Schm DT,Schnitzer S,et al.Tumor hypoxia and cancer progression[J].Cancer Lett,2006,237(1):10-21.

      [6]Matsuzaki S,Murakami T,Uehara S,et al.Expression of estrogen receptor alpha and beta in peritoneal and ovaian endometriosis[J].Fertil Seril,2000,75(6):1198-1205.

      [7]Mizumoto H,Saito T,Ashihare K,et al.Acceleration of invasive activity via matrix metalloproteinases by transfection of the estrgoen receptor alpha gene in endometrial carcinoma cells[J].Int J Cancer,2002,100(4):401-406.

      [8]Lattuada D,Somigliana E,Vigano P,et al.Genetics of endometriosis:a role for the progesterone receptor gene polymorphism PROGINS.Clin Endocrinol(Oxf),2004,61(2):190-194.

      [9]Hsieh YY,Chang CC,Tsai FJ,et al.Cytochrome P450c17 alpha 5’-untranslated region 3 T/C polymorphism in endometriosis.J Genet,2004,83(2):189-192.

      [10]Hsieh YY,Chang CC,Tsai FJ,et al.Estrogen receptor alpha dinucleotide repeat and cytochrome P450c17 alpha gene polymorphismsare associated with susceptibility to endometriosis.Fertil Steril,2005,83(3):567-572.

      [11]Tsuchiya M,Nakao H,Katoh T,et al.Association between endometriosis and genetic polymorphisms of the estradiol-synthe-sizing enzyme genes HSD17B1 and CYP19.Hum Reprod,2005,20(4):974-978.

      [12]Ramos MP,Rueda BR,L Eavis PC,et al.Leptin serves as an upstream activator of an obligatory signaling cascade in the embryo implantation process[J].Endocrinology,2005,146(2):694-701.

      [13]Sharpe-Timms KL,Zimmer RL,Ricke EA,et al.Endometrotic haptoglobinbinds to peritoneal maerophages and alters their function in women with endometrosis[J].Fertil Steril,2002,78(4):810-819.

      [14]Wu MY,Yang JH,Chao KH,et al.Increase in the expression of killer cellinhibitory receptors on peritoneal natural killer cells in women with endometrosis[J].Fertil Steril,2000,74(6):1187-1191.

      [15]Ishii K,Takakuwa K,Mitsui T,et al.Studies on the human leukocy antigen-DR in patients with endometriosis:genotyping of HLA-DRB alleles.Human Reproduction(Oxford),2002,17:560-563.

      [16]Zhao ZZ,Nyholt DR,Le L,et al.Genetic variation in tumour necrosisfactor and lymphotoxin is not associated with endometriosis in an Australian sample.Hum Reprod,2007,22:2389-2397.

      [17]Zhao ZZ,Pollock PM,Thomas S,et al.Common variation in the fibroblast growth factor receptor 2 gene is notassociated with endometriosis risk.Hum Reprod,2008,(in press).

      [18]顧 彧,林金芳.單核細(xì)胞趨化蛋白-1對(duì)子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的影響[J].中華婦產(chǎn)科雜志,2004,39(3):187-189.

      [19]Sharpe-Timms KL,Ricke EA,Piva,et al.Differential expression and localization of de-novo synthesiaed endometriotic haploglobin in endometriumand endometriotic lesions[J].Hum Reprod,2000,15(8):2180-2185.

      [20]Ria R,Loverro G,Vacca A,et al.Angiogenesis extent and expression ofmatrix metalloproteinase-2 and-9 agree with progression of ovarian endometriomas[J].Eur J Clin Invert,2002,32(3):199-206.

      [21]Witz CA,Takahashi A,Mmontoua-Rodriguez IA,et al.Expression of the alpha betal and alpha betal integnina at the surface of mesothelial cells:a potential allachment site of endometnial cells[J].Fertil Steril,2000,74(3):579-584.

      [22]Gilabert Estellés J,Estellés A,Gilabert J ,et al.Expression of several components of the plasminogen activator and matrix metalloproteinase systems in endometriosis[J].Hum Reprod,2003,18(7):15-16.

      [23]林 俊,張信美,錢(qián)羽力,等.子宮內(nèi)膜異位癥患者谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶M1和T1基因缺失的檢測(cè).中華婦產(chǎn)科雜志,2002,37:371-372.

      [24]RierS,F(xiàn)osterWG.Environmental dioxins and endometriosis.Semin Repord Med,2003,21(2):145-154.

      [25]Peng DX,He YL,Qiu LW,et al.Association between gene mutation ofcytochrome P450 IAI in exon 7A4889G locus and susceptibility to endometriosis[J].Zhonghua Yixue Yichuanxue Zazhi,2003,20(4):284-286.

      猜你喜歡
      異位癥等位基因異位
      親子鑒定中男性個(gè)體Amelogenin基因座異常1例
      智慧健康(2021年17期)2021-07-30 14:38:32
      自發(fā)型宮內(nèi)妊娠合并異位妊娠1 例報(bào)道
      緊密連接蛋白Claudin-4在子宮內(nèi)膜異位癥組織中的表達(dá)
      WHOHLA命名委員會(huì)命名的新等位基因HLA-A*24∶327序列分析及確認(rèn)
      米非司酮結(jié)合MTX用于異位妊娠治療效果觀察
      DXS101基因座稀有等位基因的確認(rèn)1例
      肛周子宮內(nèi)膜異位癥60例治療探討
      中西醫(yī)聯(lián)合保守治療異位妊娠80例臨床觀察
      中西醫(yī)結(jié)合保守治療異位妊娠46例
      子宮內(nèi)膜異位癥痛經(jīng)的中西醫(yī)結(jié)合護(hù)理
      大名县| 武安市| 兰坪| 曲靖市| 张掖市| 晋城| 江阴市| 綦江县| 靖宇县| 宿州市| 绍兴县| 兴安盟| 烟台市| 仁化县| 两当县| 大足县| 宿松县| 随州市| 青岛市| 政和县| 罗源县| 富锦市| 泰兴市| 承德市| 浪卡子县| 桂林市| 崇仁县| 奉贤区| 正宁县| 禹城市| 吐鲁番市| 阳山县| 凤山市| 长葛市| 泾源县| 高唐县| 佛坪县| 义马市| 馆陶县| 枞阳县| 垫江县|