高仁里 張 丹 葉慧英

乳腺腺肌上皮瘤(adenomyoepithelioma,AME)是少見的特殊類型乳腺腫瘤，其由增生的肌上皮和腺上皮兩種成分混合組成。多數(shù)AME為良性，如果腺上皮和肌上皮分別或同時(shí)惡變，則為惡性AME。惡性AME十分少見，易誤診，目前國內(nèi)外該病報(bào)道數(shù)尚不足50例，且多為個(gè)案報(bào)道，故對(duì)其認(rèn)識(shí)仍不夠深入。本研究通過觀察1例惡性AME的組織學(xué)形態(tài)，同時(shí)行免疫組化檢測(cè)，并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，探討惡性AME的診斷、鑒別診斷及預(yù)后情況。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

患者女性，51歲。自行發(fā)現(xiàn)右側(cè)乳房無痛性腫物1個(gè)月。查體：捫及右側(cè)乳房外上象限一無痛性腫塊，約3 cm大小，活動(dòng)尚可。表面皮膚無特殊改變，乳頭無分泌物。腋下未捫及腫大結(jié)節(jié)。B超檢查示右側(cè)乳房外上象限探及直徑為2.5 cm的實(shí)性腫塊，邊界不清。行腫塊切除并術(shù)中送冷凍診斷。

1.2 方法

手術(shù)切除的組織標(biāo)本經(jīng)4%中性福爾馬林液固定后充分取材，石蠟包埋，常規(guī)切片，HE染色。免疫組化采用EnVision兩步法。一抗為ER,PR,CK18,CK5/6,P63,Calponin,SMA,CerbB-2,Ki-67,EGFR?？贵w為購自上海長(zhǎng)島生物制劑公司即用型試劑盒。

2 結(jié)果

2.1 巨檢

術(shù)中冷凍送檢：乳腺結(jié)節(jié)狀組織大小2.5 cm×2.0 cm×2.0 cm,切面為實(shí)性，灰白略帶黏液樣光澤，質(zhì)地中等。乳腺改良根治術(shù)標(biāo)本，乳頭無凹陷，皮膚未見明顯特殊，殘余乳腺組織呈灰白色，質(zhì)中，未見腫塊。腋窩脂肪組織內(nèi)檢出淋巴結(jié)12枚，直徑均<1 cm，切面略呈粉灰色。

2.2 鏡檢

腫瘤組織由大量透明細(xì)胞(肌上皮)和胞質(zhì)豐富的略嗜堿性細(xì)胞(腺上皮)組成，整體呈腺肌上皮瘤形態(tài)。腺上皮細(xì)胞位于透明細(xì)胞團(tuán)巢中央，呈腺管狀排列，與周圍透明細(xì)胞形成1種“雙套管”狀結(jié)構(gòu)。腺管細(xì)胞層數(shù)不一，單層到多層均可見，細(xì)胞為高柱狀或不規(guī)則多角形，長(zhǎng)軸與腔面垂直，細(xì)胞之間界限較清，胞質(zhì)豐富呈嗜堿性，細(xì)胞核卵圓形，核仁不明顯，核分裂不常見。局灶腺上皮細(xì)胞呈輕中度異形增生。腺腔中心偶見嗜酸性小球或粉紅色分泌物及泡沫細(xì)胞，但未見壞死；肌上皮細(xì)胞呈鑲嵌狀或柵欄狀排列于腺管周邊，胞質(zhì)透明，界限不清楚，細(xì)胞核圓形或卵圓形，異形性不明顯，部分核畸形，有小核仁，核分裂像大于10個(gè)/10 HPF。局部透明細(xì)胞呈實(shí)性巢團(tuán)狀排列，中央見紅染軟骨樣基質(zhì)。腫瘤主體周邊可見瘤細(xì)胞浸潤周圍脂肪組織及神經(jīng)。改良根治術(shù)標(biāo)本中未見瘤組織殘留，腋窩檢出的12枚淋巴結(jié)均未發(fā)現(xiàn)癌轉(zhuǎn)移。

2.3 免疫組化結(jié)果

腺上皮細(xì)胞與肌上皮細(xì)胞CK5/6均呈陽性表達(dá)，但腺上皮細(xì)胞中陽性表達(dá)更強(qiáng)；肌上皮細(xì)胞中SMA、P63及calponin呈強(qiáng)陽性表達(dá)，CK18與HCK均呈陰性，%R與PR也呈陰性；腺上皮細(xì)胞中CK18與HCK呈陽性表達(dá)，ER和PR也呈陽性表達(dá)，EGFR呈陰性。腫瘤組織Ki67指數(shù)約為85%。

3 討論

乳腺導(dǎo)管小葉系統(tǒng)由兩型細(xì)胞組成：具有分泌和吸收功能的內(nèi)層腺上皮細(xì)胞和外層肌上皮細(xì)胞，它們都是來源于原始乳腺干細(xì)胞。其中肌上皮參與的病變包括肌上皮增生癥、腺肌上皮腺瘤病、腺肌上皮瘤和惡性肌上皮瘤(肌上皮癌)。腺肌上皮瘤包括良性和具有惡性轉(zhuǎn)變兩類，良性腺肌上皮瘤的發(fā)病年齡平均為58歲，形態(tài)學(xué)上是由圍繞腺腔增生的肌上皮組成，肌上皮增生顯著，通常呈實(shí)性增生狀態(tài)，肌上皮細(xì)胞形態(tài)多樣。1991年Tavassoli把乳腺的腺肌上皮瘤分成梭形細(xì)胞型、小葉型及腺管型(腺病型)三類[1]，2003年WHO的乳腺腫瘤分類中，將其明確定義[2]。多數(shù)腺肌上皮瘤手術(shù)后易局部復(fù)發(fā)，臨床生物學(xué)行為為良性，患者預(yù)后較好。然而，確有少數(shù)AME發(fā)生惡變成為惡性AME[1，3]。惡性腺肌上皮瘤是1種十分罕見的病變，目前世界范圍內(nèi)報(bào)道不足50例，且多為散發(fā)病例報(bào)道。國內(nèi)最大的一組報(bào)道為5例[4]。WHO根據(jù)其惡性轉(zhuǎn)變的起源成分，將惡性腺肌上皮瘤分為以下幾種亞型：源自腺肌上皮瘤的肌上皮癌、源自腺肌上皮瘤的上皮癌、源自腺肌上皮瘤的肉瘤和癌肉瘤。大部分病例的惡性轉(zhuǎn)變發(fā)生于1種細(xì)胞成分，其中上皮成分的惡變率要高于肌上皮成分的惡變率，兩者同時(shí)惡變的情況罕見[5]。

3.1 組織學(xué)特點(diǎn)

惡性AME通常都有AME的背景[2]，由增生的腺上皮和肌上皮組成，以肌上皮增生為主。過度增生的肌上皮細(xì)胞及腺上皮細(xì)胞被間質(zhì)纖維分割呈結(jié)節(jié)狀，肌上皮細(xì)胞圍繞腺上皮細(xì)胞形成一種套狀或乳頭狀結(jié)構(gòu)。肌上皮細(xì)胞通常為梭形，有時(shí)呈透明細(xì)胞樣(本例就以透明細(xì)胞主)，并可見皮脂腺、軟骨及鱗狀上皮化生[6]，同時(shí)可伴鈣化、骨化及黏液上皮分化。典型病變呈侵襲性生長(zhǎng)，核異型明顯，核分裂象多見。如果只有腺上皮惡變，則一般為浸潤性導(dǎo)管癌。

3.2 免疫表型

惡性AME具有腺上皮與肌上皮雙相表達(dá)表型。目前研究認(rèn)為，正常乳腺中存在具多向分化潛能的原始干細(xì)胞[7]，這可以很好的解釋AME的雙相結(jié)構(gòu)及雙相免疫表型。腺上皮細(xì)胞表達(dá)CK8、CK18、AE1/AE3、EMA等上皮標(biāo)記，肌上皮細(xì)胞表達(dá)SMA、CD10、Calponin、P63、S-100等標(biāo)記。這與本例免疫標(biāo)記結(jié)果較為一致。本例具有較高的增殖指數(shù)，同時(shí)P53陽性表達(dá)。有研究證實(shí)，惡性AME中P53基因有突變(T突變?yōu)镚)[8]。值得注意的是，惡性AME中的肌上皮均不表達(dá)ER、PR及CerbB2，具有乳腺基底細(xì)胞樣癌的表型特點(diǎn)。

3.3 診斷及鑒別診斷

診斷中免疫標(biāo)記的作用非常顯著，免疫標(biāo)記可以確認(rèn)兩種細(xì)胞成分的存在。惡性AME在組織形態(tài)上可分為兩種類型，1種具有明顯的惡性特征，呈浸潤性生長(zhǎng)，易于診斷，本例即屬于此類。另一種則在整體上更偏向于良性，與良性AME的鑒別十分困難，兩者間尚無明確鑒別診斷標(biāo)準(zhǔn)，需仔細(xì)觀察細(xì)胞形態(tài)及尋找核分裂。文獻(xiàn)中報(bào)道的惡性特征包括：核分裂明顯增多，常大于16個(gè)/10HPF；細(xì)胞異型性顯著；出現(xiàn)壞死及衛(wèi)星結(jié)節(jié)等[9]。通常良性AME細(xì)胞形態(tài)均勻溫和，核分裂數(shù)少于2個(gè)/10 HPF，并且無浸潤性生長(zhǎng)邊界。有時(shí)在整體良性的背景上出現(xiàn)局灶惡性特征，分裂像增多，甚至大于10/HPF，這種病例的診斷還有爭(zhēng)議[3]。鑒別診斷：①肌上皮癌，完全由肌上皮構(gòu)成，無腺腔結(jié)構(gòu)存在；②浸潤性導(dǎo)管癌，高級(jí)別導(dǎo)管癌腺腔結(jié)構(gòu)不明顯，瘤細(xì)胞呈巢團(tuán)狀排列，易與梭形肌上皮細(xì)胞為主惡性AME混淆，免疫標(biāo)記可資鑒別；③化生性癌，惡性AME可出現(xiàn)軟骨或骨等異源性成分，易誤診為化生性癌。通過多取材多制片，惡性AME通常會(huì)出現(xiàn)AME的背景特點(diǎn)；④透明細(xì)胞腫瘤，由于AME中增生的肌上皮多為透明肌上皮細(xì)胞(如本例)，故需與分泌性癌、富于脂質(zhì)癌和富于糖原的癌鑒別。

3.4 預(yù)后

乳腺惡性AME具有侵襲性強(qiáng)、易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，且血道轉(zhuǎn)移多于淋巴道轉(zhuǎn)移[5，10]，發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后差[11]。國內(nèi)一組5例報(bào)道中有1例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移于術(shù)后38個(gè)月死亡[4]。轉(zhuǎn)移與腫瘤大小相關(guān)，通常發(fā)生于腫塊直徑大于2 cm的病例。文獻(xiàn)報(bào)道腫瘤多轉(zhuǎn)移至肺，也可轉(zhuǎn)移到肝、腦、骨及甲狀腺等器官。

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