413例骨肉瘤化療、手術(shù)和預(yù)后的10年隨訪研究

譚平先，雍碧城，沈靖南，王 晉，尹軍強，鄒昌業(yè)，謝顯彪，唐清連，趙志強，黃 綱

臨床研究

413例骨肉瘤化療、手術(shù)和預(yù)后的10年隨訪研究

譚平先，雍碧城，沈靖南，王 晉，尹軍強，鄒昌業(yè)，謝顯彪，唐清連，趙志強，黃 綱

目的對骨肉瘤的化療、手術(shù)及預(yù)后進(jìn)行隨訪研究，探討骨肉瘤治療中影響患者預(yù)后、生存及醫(yī)生治療決策的因素。方法回顧性調(diào)查1998年1月—2008年1月單一骨腫瘤治療中心注冊的413例骨肉瘤患者的病例資料，記錄患者的基本情況、手術(shù)情況、化療情況以及隨訪和預(yù)后情況，比較規(guī)范化療和未規(guī)范化療患者局部復(fù)發(fā)、肺轉(zhuǎn)移率以及生存率的差異，分析骨肉瘤治療中存在的問題。結(jié)果413例患者中，隨訪＞5個月352例，失訪率14.8%；隨訪＞12個月251例，失訪率39.2%；隨訪＞60個月216例，失訪率47.7%。321例行手術(shù)治療，其中截肢手術(shù)165例，保肢手術(shù)156例。126例完成規(guī)范化療，287例由于各種原因沒有完成規(guī)范化療或未進(jìn)行化療。不規(guī)范化療患者肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率、5年總生存率及5年總無瘤生存率均低于規(guī)范化療患者，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論骨肉瘤的臨床治療存在患者就診遲、完成規(guī)范化療比例小、保肢率低、失訪率高等問題。重視并解決這些問題對骨肉瘤患者的預(yù)后有重要意義。

骨肉瘤；腫瘤轉(zhuǎn)移；化學(xué)療法，輔助；外科學(xué)；預(yù)后；隨訪研究

骨肉瘤是最為常見的原發(fā)性骨腫瘤之一，主要發(fā)病人群為身體快速發(fā)育的青少年，5歲之前和25歲之后較少發(fā)生。流行病學(xué)研究報道，骨肉瘤占兒童、青少年惡性腫瘤的55%，男性發(fā)病率高于女性[1-2]。發(fā)病部位多位于四肢長骨的干骺端，以膝關(guān)節(jié)周圍最為常見[3-4]。近幾十年來，新輔助化療技術(shù)的發(fā)展大大改善了骨肉瘤患者的治療效果，但由于腫瘤本身惡性程度高，5年生存率仍僅為60%～75%[5-6]。規(guī)范性化療和廣泛性腫瘤切除手術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用極大提高了保肢手術(shù)率、生存率以及保肢手術(shù)的安全性，同時也降低了腫瘤的局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。我們回顧性分析1998年1月至2008年1月中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨科收治的骨肉瘤患者資料，以期探討影響骨肉瘤患者預(yù)后、生存及醫(yī)生治療決策的因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組413例，男性270例，女性143例。發(fā)病時平均年齡18.2歲（5～56歲），發(fā)病至就診時間平均為5.6個月（7 d～36個月）。

1.2 記錄內(nèi)容

根據(jù)自行設(shè)計的隨訪表記錄413例患者基本情況、手術(shù)情況、化療情況及隨訪預(yù)后情況?；厩闆r包括性別、發(fā)病年齡、發(fā)病部位、腫瘤分期（Enneking分期[7]）、隨訪和失訪，以及有無誤診、病理性骨折等；手術(shù)情況包括手術(shù)日期、手術(shù)類型、切除邊緣、組織修復(fù)類型、病理類型、化療效果評估、術(shù)后并發(fā)癥等；化療情況包括有無規(guī)范化療、手術(shù)前后化療情況、化療并發(fā)癥等；預(yù)后情況包括有無局部復(fù)發(fā)、有無肺轉(zhuǎn)移、帶瘤生存期、無瘤生存期、死亡時間等。其中生存期即從確診至死亡時間或最后一次隨訪的時間；無瘤生存期為從確診至肺轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)的時間。

1.3 分析影響因素

根據(jù)追蹤隨訪結(jié)果分析化療規(guī)范情況、保肢手術(shù)率、截肢率、隨訪率及各因素對患者生存期的影響。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)處理應(yīng)用SPSS 10.0軟件，應(yīng)用χ2檢驗比較規(guī)范化療與不規(guī)范化療的隨訪資料，設(shè)定P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。應(yīng)用Kaplan-Meier方法分析患者總體生存和無瘤生存情況。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

2.1.1 隨訪和失訪 出院5個月時隨訪，413例患者中有61例（14.8%）失訪或隨訪不足5個月；1年時隨訪，162例（39.2%）失訪或隨訪不足1年；5年時隨訪，197例（47.7%）失訪或隨訪不足5年；216例隨訪超過5年。

2.1.2 年齡分布 413例中，男女比例為1.88∶1。發(fā)病時男、女平均發(fā)病年齡分別為18.9和17.6歲，男性比女性平均晚1～2歲；發(fā)病高峰年齡男性在16～19歲，女性在12～17歲；10歲以下（不含10歲）患兒、10～25歲青少年、26～50歲及50歲以上（不含50歲）患者分別占發(fā)病總?cè)藬?shù)的12.9%、73.3%、12.6%和1.2%。

2.1.3 誤診情況 151例在就診過程中有誤診病史，其中以誤診為骨髓炎（17.1%）、軟組織損傷（11.9%）、關(guān)節(jié)炎（9.3%）及骨化性肌炎（5.3%）最為常見。

2.1.4 隨訪超過5個月患者基本情況 352例隨訪超過5個月患者的年齡、性別、Enneking分期、發(fā)病部位等如表1，2所示。

2.2 手術(shù)情況

413例中手術(shù)治療321例，92例由于各種原因未接受手術(shù)或手術(shù)情況不詳。321例手術(shù)中截肢165例，保肢156例，其年度分布及具體手術(shù)方式的分布情況如圖1，2所示。

81例術(shù)后出現(xiàn)各種手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，其中傷口不愈合（7例，8.6%）、延遲愈合（19例，23.5%）、淺表感染（16例，19.8%）和假體感染（14例，17.3%）是術(shù)后主要的近期并發(fā)癥；假體松動（18例，22.2%）和斷裂（7例，8.6%）是術(shù)后主要的遠(yuǎn)期并發(fā)癥。

表1 352例骨肉瘤患者（隨訪＞5個月）基本情況

表2 352例骨肉瘤患者（隨訪＞5個月）病灶分布情況

圖1 年度截肢與保肢分布情況

圖2 截肢與保肢手術(shù)分布情況

2.3 化療情況

2.3.1 化療用藥 本組骨肉瘤患者的主要一線化療用藥如表3所示。

2.3.2 化療結(jié)果 規(guī)范化療的定義為：（1）完成80%以上全療程化療，術(shù)前≥3次，術(shù)后≥9次；（2）術(shù)后21 d內(nèi)恢復(fù)化療；（3）MTX治療后（7±3）d，ADM/ THP+DDP治療后（14±5）d，IFO治療后（21± 7）d恢復(fù)化療。凡化療次數(shù)不足、化療方案與上述條件不符合的均定義為不規(guī)范化療。

表3 主要一線化療用藥一覽表

表4 規(guī)范化療與不規(guī)范化療患者隨訪資料的比較結(jié)果

本組126例（30.5%）患者完成規(guī)范化療，218例（52.8%）由于各種原因未完成規(guī)范化療，69例（16.7%）未進(jìn)行化療。因化療毒性而死亡的患者有6例，其中HDMTX死亡1例，疑似ADM毒性死亡2例，骨髓抑制繼發(fā)感染死亡3例。

2.4 預(yù)后情況

隨訪＞5個月的352例5年總生存率44.9%，5年無瘤生存率38.7%，89例出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移。

如表4所示，對骨肉瘤規(guī)范（126例）與未規(guī)范（218例）化療患者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)兩組在肺轉(zhuǎn)移、5年總生存率以及5年總無瘤生存率方面差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而在局部復(fù)發(fā)方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。對規(guī)范與不規(guī)范化療影響預(yù)后的Kaplan-Meier分析如圖3所示。

3 討論

目前，骨肉瘤的治療和研究仍存在較多的難題[2,8]。首先，骨肉瘤的發(fā)病機制仍不十分清楚，它不像一些惡性腫瘤有明顯的癌前病變及分級，腫瘤發(fā)生和突變的機制不明，缺乏有助于提前預(yù)防、診斷和治療的癥狀、生物標(biāo)志物和實驗室指標(biāo)[9]，因此臨床上早期就診患者較少，大多數(shù)就診時腫瘤Enneking分期已達(dá)ⅡB～Ⅲ期。骨肉瘤細(xì)胞學(xué)來源也存在爭議，傳統(tǒng)認(rèn)為骨肉瘤細(xì)胞來源于成骨細(xì)胞，但事實上骨肉瘤的臨床表現(xiàn)和病理分型非常復(fù)雜，組織類型差異較大。骨肉瘤很少由單一的組織類型構(gòu)成，往往不但存在骨、軟骨組織，同時尚有較多肌肉、脂肪、纖維等組織，很難單純從成骨細(xì)胞來源進(jìn)行解釋[10]。較多證據(jù)表明，骨肉瘤細(xì)胞具有強大的多形性分化潛能，有可能來源于更為原始的細(xì)胞[2，8，10]。其次，骨肉瘤對化療藥物不敏感甚至出現(xiàn)耐藥[11]。輔助化療的應(yīng)用大大提高骨肉瘤患者的生存率，但目前到了一個相對穩(wěn)定的平臺期，即使采用大劑量化療聯(lián)合廣泛性手術(shù)切除，無瘤生存率也難以有更大提高，始終徘徊在70%左右[9，12-13]。再次是肺轉(zhuǎn)移問題，肺轉(zhuǎn)移患者預(yù)后極差，5年生存率僅為25%左右[14]，是骨肉瘤患者死亡的主要原因。除此之外，還有一些醫(yī)療因素之外的問題，主要來源于社會、家庭及經(jīng)濟等方面?；颊咴缙诰驮\意識差，完成規(guī)范性化療的患者比率少，保肢率低及失訪率高也是影響患者預(yù)后及生存質(zhì)量的重要因素。因此我們呼吁，政府、社會、家庭應(yīng)共同關(guān)注骨腫瘤患者群體，這對提高我國骨肉瘤的治療水平具有非常重要的意義。

圖3 規(guī)范化療和不規(guī)范化療對患者預(yù)后影響的Kaplan-Meier分析

3.1 輔助化療問題

上世紀(jì)70年代之前，單獨截肢手術(shù)治療骨肉瘤的生存率僅10%～20%，而新輔助化療聯(lián)合廣泛性腫瘤切除手術(shù)骨肉瘤的生存率達(dá)到58%～76%[2]，可見規(guī)范化療對患者的預(yù)后具有極其深遠(yuǎn)的影響。Bramer等[13]通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤對化療的反應(yīng)是骨肉瘤最為可靠的獨立風(fēng)險預(yù)后因子。我們對本中心10年骨腫瘤病例資料的回顧性研究表明，多數(shù)患者（約60%）由于各種原因無法完成規(guī)范性的化療或根本未行化療，而規(guī)范性化療與不規(guī)范化療患者的5年生存率（57.2%vs36.3 %）、腫瘤局部復(fù)發(fā)率（8.7%vs 12.4%）及肺轉(zhuǎn)移率（18.3%vs 30.3%）均有統(tǒng)計學(xué)差異，由此證實，規(guī)范性化療極大提高了骨肉瘤患者的生存率，同時明顯降低了肺轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)的概率；而不規(guī)范化療或未行化療的骨腫瘤患者肺轉(zhuǎn)移、腫瘤局部復(fù)發(fā)概率高，生存率和生存質(zhì)量明顯降低。

3.2 保肢手術(shù)問題

隨著MRI、CT、PET-CT等影像技術(shù)以及骨肉瘤手術(shù)切除技術(shù)的發(fā)展，多數(shù)腫瘤可以獲得廣泛或根治性切除，局部復(fù)發(fā)率明顯降低。但傳統(tǒng)的截肢手術(shù)不僅造成終身殘疾，還給患者帶來心理、容貌等方面的負(fù)面影響。伴隨著人工關(guān)節(jié)材料及技術(shù)的發(fā)展和進(jìn)步，保肢手術(shù)逐漸成為四肢骨肉瘤的首選和主流手術(shù)[15]；加之輔助化療的應(yīng)用，其安全性也獲得明顯提高。目前文獻(xiàn)報道的保肢率可達(dá)80%～90%以上[6,16]。但我們的數(shù)據(jù)顯示，51.4%的骨肉瘤患者選擇截肢手術(shù)，保肢患者僅占48.6%，與經(jīng)濟發(fā)達(dá)國家有相當(dāng)大的差距。分析原因主要有以下2點：（1）經(jīng)濟原因：占較大比例；（2）就診遲：患者早期就診意識差，發(fā)病至就診平均時間為5.6個月，往往腫瘤已經(jīng)十分巨大時才來就診；或在其他醫(yī)院被誤診、誤治，確診時腫瘤負(fù)荷大或已出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，喪失了保肢治療的條件。

3.3 隨訪問題

患者來自全國的不同省份，區(qū)域跨度大，因此隨訪資料收集較為困難；而經(jīng)濟、交通的發(fā)展使人口流動性日益加大，患者及家屬的聯(lián)系電話和地址經(jīng)常變動，導(dǎo)致聯(lián)系的中斷；此外，還有經(jīng)濟壓力、轉(zhuǎn)入他院、預(yù)后差或已經(jīng)死亡等原因而造成的失訪。文獻(xiàn)報道，無肺轉(zhuǎn)移骨肉瘤患者的5年總生存率為75%，而發(fā)生肺轉(zhuǎn)移患者的5年生存率僅為21%，可見發(fā)生肺轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)的患者臨床預(yù)后極差[17-19]。而失去隨訪的患者往往不能在早期有效地發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶，從而喪失了最佳的治療機會。據(jù)報道，繼發(fā)性腫瘤的發(fā)生率在2.2%～3.4%之間[20-22]。規(guī)律的隨訪不僅對于早期診治肺轉(zhuǎn)移具有重要意義，還可監(jiān)視化療藥物的毒性以及繼發(fā)性腫瘤的發(fā)生情況。通過對10年病例的回顧性分析我們發(fā)現(xiàn)，治療結(jié)束后5個月有63例（15.3%）失訪；治療結(jié)束1年時有162例（39.2%）失訪；治療結(jié)束5年時有197例（47.6%）失訪。因此建議建立骨肉瘤登記和戶籍聯(lián)網(wǎng)制度，以確保能夠追蹤到患者的最終生存狀態(tài)及治療情況，進(jìn)而提高骨肉瘤的整體治療水平。

誠然，上述分析僅源于我們單一治療中心的數(shù)據(jù)資料，并未進(jìn)行多中心的聯(lián)合研究，因此有一定的片面性，但也從一個側(cè)面代表了該區(qū)域中心骨肉瘤治療的現(xiàn)狀和困境。如何針對這些現(xiàn)存問題找到解決的方案，進(jìn)一步提高骨肉瘤的治療和研究水平，需要政府、社會、家庭、醫(yī)療單位的共同關(guān)注和努力。

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Ten-year follow-up of the chemotherapy,surgery and prognosis for 413 cases of osteosarcoma

TAN Pingxian,YONG Bicheng,SHEN Jingnan,WANG Jin,YIN Junqiang,ZOU Changye,XIE Xianbiao,TANG Qinglian,ZHAO Zhiqiang,HUANG Gang.Musculoskeletal Tumor Department,the First Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University,Guangzhou,Guangdong 510080,China

SHEN Jingnan,E-mail:shenjingnan@126.com

Objectives To investigate the factors those affect the prognosis,survival and doctors'decisions in the treatment of osteosarcoma through the follow-up study of the chemotherapy,surgery and prognosis.Methods Clinical data of 413 patients with osteosarcoma registered from 1998 to 2008 in a cancer center were retrospectively collected.Information about clinical conditions,surgery,chemotherapy,follow-up as well as prognosis were recorded and analyzed.The differences of recurrence,pulmonary metastasis rate and survival rate, were compared between the patients treated with standard and non-standard chemotherapy.Results Of 413 patients,352 cases were followed-up more than 5 months,with 251 cases more than 12 months and 216 cases more than 60 months.The percentage of withdrawal at 5,12 and 60 months were 14.8%,39.2%,and 47.7% respectively.There were 321 patients who underwent surgery,among them,156 cases had limb salvage surgery and 165 had amputation.In this group,126 patients received standard chemotherapy,and 287 patients had non-standard chemotherapy or did not received chemotherapy.Patients who were treated with standard chemotherapy had a lower pulmonary metastasis and longer survival rate than that of those who were treated with non-standard chemotherapy,the difference had statistical significance(P＜0.05).Conclusions Late in seeking doctors,high rate of amputation,non-standard chemotherapy and the lost of follow-up,are the mainobstacles that adversely affect the therapeutic effect for osteosarcoma.To improve the prognosis of osteosarcoma, it is important to emphasize and solve the above problems.

Osteosarcoma;Neoplasm metastasis;Chemotherapy,adjuvant;Surgery;Prognosis;Follow-up studies

R738.1，R979.1，R687

A

1674-666X(2011)04-0256-07

2011-11-01；

2011-11-27）

（本文編輯 白朝暉）

10.3969/j.issn.1674-666X.2011.04.003

國家自然基金資助項目（30973504）；中山大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)研究5010計劃資助項目（1800009）

510080廣州，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨腫瘤科

沈靖南，E-mail：shenjingnan@126.com