盧小逸 張啟明 董道敏

（浙江啟明藥業(yè)有限公司，浙江 上虞 312369）

1 背景

1.1 藥理

抑郁癥是一種較為常見(jiàn)的一種疾病，在美國(guó)每年直接或間接的醫(yī)療費(fèi)用達(dá)數(shù)十億（44億，美國(guó)1990年）。鹽酸度洛西?。―uloxetine Hydrochloride，1）是新一代的 5－羥色胺和去甲腎上腺素再攝取的雙重抑制劑（簡(jiǎn)稱(chēng)為SNRI），且與其它神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)合性較低。FDA于2002年9月17日批準(zhǔn)其用于抑郁癥，現(xiàn)由禮萊和勃林格林翰公司共同銷(xiāo)售，商品名為Cymbalta。此外，鹽酸度洛西汀治療新的適應(yīng)癥-尿失禁也有望在近期獲得FDA的批準(zhǔn)。在臨床前和臨床研究中，鹽酸度洛西汀還顯示有止痛的活性。

1.2 臨床

世界上每年有340，000，000的抑郁癥患者，其中超過(guò)18，000，000名的患者在美國(guó)。多至2/3的患者的癥狀未能得到完全的解決，甚至無(wú)減輕現(xiàn)象。鹽酸度洛西汀將給予醫(yī)生和病人新的希望。

迄今已有超過(guò)3000名的病人在臨床實(shí)驗(yàn)中接受鹽酸度洛西汀治療。數(shù)據(jù)表明鹽酸度洛西汀每天60毫克給藥能夠緩解抑郁的癥狀：情緒低下、焦慮、及其它諸如疼痛之類(lèi)的身體癥狀。上述結(jié)果是通過(guò)常用的抑郁分級(jí)定量表評(píng)判得出的。服用鹽酸度洛西汀的病人的癥狀完全緩解率是服用安慰劑的病人的3倍。

Lilly公司的鹽酸度洛西汀Ⅲ期試驗(yàn)資料中宣稱(chēng)治療抑郁癥狀的結(jié)果較安慰劑及Glaxo-SmithKline公司的Paxil Seroxat(Paroxetine,帕羅西汀)更好。353例重抑郁癥的雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，鹽酸度洛西汀80mg/日比帕羅西汀20mg/日及安慰劑改善抑郁癥狀明顯更好。該公司指出大多數(shù)醫(yī)生用帕羅西汀治療急性抑郁癥會(huì)按標(biāo)簽指示的開(kāi)始用20mg帕羅西汀。還有，鹽酸度洛西汀治療組緩解率為50%，比安慰劑組的29.5%顯著更多。鹽酸度洛西汀耐受性好，持續(xù)高血壓的發(fā)生率在鹽酸度洛西汀組與安慰劑組無(wú)顯著性差異(2%)。所有的治療組因不良反應(yīng)而中止治療者相近。這些資料已在新奧爾良最近舉行的美國(guó)精神病學(xué)會(huì)上宣讀。

該藥品用于治療緊張性尿失禁患者在美國(guó)的Ⅲ期臨床已經(jīng)完成,預(yù)計(jì)將在年底為這種適應(yīng)癥進(jìn)行申報(bào)。禮萊公司預(yù)計(jì)本品至2008年銷(xiāo)售額為9.20億美元。

2 合成路線的選擇：

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)告，鹽酸度洛西汀的合成有以下幾條合成路線：

路線一：

路線二：

路線三：

路線四：

綜合工業(yè)生產(chǎn)以及成本的方面考慮，我們采取路線一的方法合成鹽酸度洛西汀。

3 實(shí)驗(yàn)部分

3.1 2-噻吩基-2-二甲氨基丙酮鹽酸鹽

在250ml反應(yīng)瓶中加入多聚甲醛8.7g，二甲胺鹽酸鹽20.0g(0.19mol)，乙?；绶?5.5g(0.19mol)，鹽酸 0.93ml，異丙醇 70ml，攪拌加熱至回流反應(yīng)4小時(shí)。冷卻至室溫，過(guò)濾洗滌得白色固體38.25,收率90%，熔點(diǎn)174～176℃。

3.2 S-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)丙胺

在2L四頸瓶中加入2-噻吩基丙酮鹽酸鹽144g(0.66mol)，工業(yè)酒精 480ml,1mol/L氫氧化鈉溶液800ml，溶解后加入鈉硼氫12.6g(0.39mol),反應(yīng)4小時(shí)，甲基叔丁基醚提取，用R-(+)扁桃酸鹽拆分得到產(chǎn)品34.6g,收率28.5%。

3.3 S-(＋)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺草酸鹽

在250ml反應(yīng)瓶中加入噻吩羥基丙胺5.4g(0.03mol),二甲亞砜50ml,室溫?cái)嚢柘录尤隢aH1.7g(0.045mol),在60℃反應(yīng) 3小時(shí)，加入100ml水，冰醋酸調(diào)節(jié)pH4，乙酸乙酯提取，濃縮至干，加入甲醇100ml和草酸2g，冷卻析晶得 S-(＋)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺草酸鹽 8.5g,熔點(diǎn) 150～152℃，收率72.6%。

3.4 鹽酸度洛西汀的制備

在50ml反應(yīng)瓶中加入S-(＋)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺草酸鹽2.7g(86mmol),甲苯20ml,攪拌升溫至55℃。加入二異丙基乙基銨0.7ml,滴加氯甲酸苯酯1.75g(112mmol)。50℃反應(yīng)2小時(shí)，加入1%碳酸氫鈉110ml，50℃2小時(shí)。碳酸氫鈉溶液洗滌。有機(jī)層干燥后濃縮至干。油狀物溶于二甲亞砜，45℃滴加 1.5gNaOH 的溶液（10ml）,50℃反應(yīng)18小時(shí)，加水30ml，用醋酸14ml酸化，己烷洗滌，水層用50%的氫氧化鈉堿化，乙酸乙酯提取，水洗，干燥，濃縮至15ml，滴加鹽酸乙醇至酸性，冷卻析晶過(guò)濾得鹽酸度洛西汀1.5g.

[1]EP457,559A2

[2]US5,491,243（CN10676681）

[3]US5,023,269（US4,956,388）

[4]Tetrahedron Letters,31(49).7101-04(1990)