Graves病合并白細(xì)胞減少的臨床分析

徐 艷，高燕玲，孫 楓

Graves病甲狀腺功能亢進(jìn)癥 (甲亢)由于自身免疫、高代謝狀態(tài)及高甲狀腺素的毒性作用等因素，5% ～20%的患者可出現(xiàn)白細(xì)胞總數(shù)偏低［1－2］，而接受藥物治療的患者特別是抗甲狀腺藥物 (anti thyroid drugs，ATD)更容易出現(xiàn)白細(xì)胞減少，嚴(yán)重時可致粒細(xì)胞減少或缺乏［3］。繼發(fā)嚴(yán)重感染、膿毒血癥、敗血癥甚至誘發(fā)甲亢危象［4］，危及生命。本研究回顧性分析我院36例Graves病甲亢合并白細(xì)胞減少患者的臨床特點，為指導(dǎo)臨床治療及預(yù)防白細(xì)胞減少的發(fā)生提供重要依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 36例Graves病甲亢合并白細(xì)胞減少患者均為我院2008年1月—2010年8月門診及住院患者，不伴其他免疫性疾病。其中男11例，女25例;年齡10～63歲，平均 (39.8±9.7)歲;病程1個月～8年。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) Graves病:在確診甲亢的基礎(chǔ)上，首先排除其他原因所致的甲亢，并結(jié)合患者有眼征、彌漫性甲狀腺腫、血促甲狀腺激素受體抗體 (TRAb)陽性等，可診斷為Graves病。以外周血白細(xì)胞＜4.0×109/L為白細(xì)胞減少癥，外周血中性粒細(xì)胞＜2.0×109/L為粒細(xì)胞減少癥。中性粒細(xì)胞＜0.5×109/L為粒細(xì)胞缺乏癥。

1.3 方法 對36例Graves病患者進(jìn)行回顧性分析，觀察白細(xì)胞減少患者的頻率與ATD治療的關(guān)系，并研究不同組別患者的血清TRAb水平與白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計數(shù)的關(guān)聯(lián)性。最后觀察停藥或采取相關(guān)升白細(xì)胞治療后，血液中白細(xì)胞數(shù)的恢復(fù)情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 血清TRAb水平與白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)的關(guān)聯(lián)采取直線回歸分析。p＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 白細(xì)胞減少在Graves病中的頻率36例伴白細(xì)胞減少的Graves病患者中，15例為在Graves病的早期即出現(xiàn)白細(xì)胞減少，占41.7%;21例 (58.3%)為使用ATD治療后出現(xiàn)白細(xì)胞減少，其中甲巰咪唑治療者13例 (61.9%)，丙基硫氧嘧啶治療者8例 (38.1%)。

2.2 血清TRAb水平與白細(xì)胞計數(shù)的關(guān)聯(lián) 為進(jìn)一步探討兩種情況下白細(xì)胞的減少是否與患者體內(nèi)TRAb水平相關(guān)，以判斷其白細(xì)胞減少是否與自身的免疫功能狀態(tài)有關(guān)，本研究繼續(xù)分析ATD治療前后血清內(nèi)TRAb水平與血液中白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計數(shù)的關(guān)聯(lián)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在Graves病伴白細(xì)胞減少患者中，其體內(nèi)TRAb水平與白細(xì)胞計數(shù)呈負(fù)相關(guān) (r=－0.656，P=0.008，見圖1)，與中性粒細(xì)胞也呈負(fù)相關(guān) (r=－0.693，P=0.004，見圖2)。提示Graves病患者體內(nèi)的自身抗體可導(dǎo)致白細(xì)胞減少。但藥物引起的白細(xì)胞減少中，甲巰咪唑治療組未發(fā)現(xiàn)TRAb水平與白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞二者有明顯的關(guān)聯(lián)性 (r值分別為－0.332和－0.100，P值分別為0.27和0.70，見圖3、4);丙基硫氧嘧啶治療組中TRAb水平與白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞數(shù)同樣無關(guān)聯(lián) (r值分別為－0.212和－0.202，P值分別為0.07和0.09，見圖5、6)。

圖1 治療前血清TRAb水平與Graves，病白細(xì)胞計數(shù)的關(guān)聯(lián)分析Figure 1 Correlation of serum TRAb level with leukocyte numbers of peripheral blood before treatment

圖2 治療前血清TRAb水平與Graves，病中性粒細(xì)胞計數(shù)的關(guān)聯(lián)分析Figure 2 Correlation of serum TRAb level with neutrophil numbers of peripheral blood in Graves disease before treatment

圖3 血清TRAb水平與甲巰咪唑治療后白細(xì)胞計數(shù)的關(guān)聯(lián)分析Figure 3 Correlation of serum TRAb level with leukocyte numbers of peripheral blood in Graves disease treated with thiamazole

圖4 血清TRAb水平與甲巰咪唑治療后中性粒細(xì)胞計數(shù)的關(guān)聯(lián)分析Figure 4 Correlation of serum TRAb level with neutrophil numbers of peripheral blood in Gravesdisease treated with thiamazole

圖5 血清TRAb水平與丙基硫氧嘧啶治療后白細(xì)胞計數(shù)的關(guān)聯(lián)分析Figure 5 Correlation study of serum TRAb level with leukocyte numbers of peripheral blood in Graves disease treated with propylthiouracil

圖6 血清TRAb水平與丙基硫氧嘧啶治療后中性粒細(xì)胞計數(shù)的關(guān)聯(lián)分析Figure 6 Correlation study of serum TRAb level with neutrophil numbers of peripheral blood in Graves disease treated with propylthiouracil

2.3 針對Graves病自身導(dǎo)致白細(xì)胞減少的治療 中性粒細(xì)胞數(shù)＞1.5×109/L且白細(xì)胞數(shù)＞3.0×109/L者，予丙基硫氧嘧啶輔以利血生治療;白細(xì)胞數(shù)≤3.0×109/L，中性粒細(xì)胞≤1.5×109/L者，予強(qiáng)的松聯(lián)合利血生治療。15例患者治療后白細(xì)胞計數(shù)均升至正常。但再次予丙基硫氧嘧啶治療后，2例又發(fā)生白細(xì)胞減少。

2.4 針對ATD導(dǎo)致白細(xì)胞減少的治療中性粒細(xì)胞數(shù)≥1.5×109/L且白細(xì)胞數(shù)≥3.0×109/L者，視病情停用ATD，予以利血生治療;白細(xì)胞數(shù)＜3.0×109/L或中性粒細(xì)胞數(shù)＜1.5×109/L者，立即停藥，并給利血生加強(qiáng)的松治療;中性粒細(xì)胞數(shù)＜0.5×109/L者予人粒細(xì)胞集落刺激因子治療。21例患者治療后白細(xì)胞計數(shù)均達(dá)到正常。其中5例換用另一種ATD，2例再發(fā)生白細(xì)胞減少，但未出現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏。經(jīng)停藥升白細(xì)胞治療后血象迅速恢復(fù)正常。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，15例患者在Graves病的早期即出現(xiàn)白細(xì)胞減少，占41.7%;21例 (58.3%)為使用ATD治療后出現(xiàn)的白細(xì)胞減少，說明Graves病患者主要由兩種情況引起白細(xì)胞減少，一種為Graves病自身的疾病狀態(tài)引起;另一種由ATD治療引起。(1)甲亢本身所致白細(xì)胞減少的機(jī)制可能與自身免疫因素有關(guān)［5］，免疫功能紊亂導(dǎo)致抗白細(xì)胞抗體產(chǎn)生，該抗體可破壞骨髓內(nèi)各階段幼稚細(xì)胞并抑制粒系定向干細(xì)胞的生長和成熟，導(dǎo)致白細(xì)胞尤其是粒細(xì)胞減少［6］。本研究顯示，血清TRAb水平與Graves病自身并發(fā)的白細(xì)胞或粒細(xì)胞數(shù)減少呈負(fù)相關(guān)，提示患者體內(nèi)的自身抗體可參與白細(xì)胞減少的發(fā)生。另外，多項研究發(fā)現(xiàn)在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者中出現(xiàn)免疫性甲狀腺疾病，提示自身抗體可參與免疫性甲狀腺?。?－8］。(2)ATD引起的白細(xì)胞減少可能與ATD對骨髓的抑制作用、藥物致免疫反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)及遺傳易感性有關(guān)。這類藥可干擾白細(xì)胞蛋白質(zhì)合成或細(xì)胞復(fù)制，引起嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏。甲巰咪唑副作用呈劑量依賴性，丙基硫氧嘧啶副作用無劑量依賴性［3］。兩種藥中哪一種更易發(fā)生白細(xì)胞減少目前有爭議。本研究發(fā)現(xiàn)甲巰咪唑較丙基硫氧嘧啶更易發(fā)生白細(xì)胞減少 (13:8)。

Graves病合并白細(xì)胞減少的治療尚無固定的治療模式可循［4］。 (1)針對甲亢致白細(xì)胞減少:可先用一般升白細(xì)胞藥物治療，血象恢復(fù)正常后進(jìn)一步ATD治療。白細(xì)胞減少程度較輕者，可在ATD治療的同時升白細(xì)胞治療。本組有5例初診患者在ATD治療的同時加用一般升白細(xì)胞藥物，3例血象漸穩(wěn)定，未再出現(xiàn)白細(xì)胞減少，但另有2例仍然白細(xì)胞減少，故停用ATD，加強(qiáng)升白細(xì)胞治療后血象恢復(fù)正常。(2)ATD致白細(xì)胞減少:一般臨床癥狀較輕，不易發(fā)生感染，預(yù)后好。但粒細(xì)胞缺乏癥一旦合并感染，病情危重，病死率高，文獻(xiàn)報道病死率高達(dá)15%［9］，應(yīng)早期發(fā)現(xiàn)，及時治療。原則是停用ATD，采用綜合治療措施。另外，甲亢合并白細(xì)胞減少的患者，尤其是Graves病甲亢，可使用糖皮質(zhì)激素，在器官保護(hù)和抗免疫治療的基礎(chǔ)上再給予ATD。原因是因糖皮質(zhì)激素可以阻斷機(jī)體自身免疫反應(yīng)，抑制外周組織血清甲狀腺素 (T4)向血清三碘甲腺原氨酸 (T3)轉(zhuǎn)換，減輕甲狀腺激素產(chǎn)生的高代謝癥狀，并促進(jìn)骨髓中性粒細(xì)胞向外周釋放，使外周血循環(huán)中性粒細(xì)胞升高。

綜上所述，Graves病容易合并白細(xì)胞減少，其發(fā)病機(jī)制尚待進(jìn)一步明確。治療Graves病患者時應(yīng)定期復(fù)查血象，密切觀察粒細(xì)胞的變化，減少并發(fā)癥的出現(xiàn)，必要時停用ATD，改用其他方法治療甲亢。

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