黃滿麗，許 毅，胡健波，周韋華，魏 寧，胡少華，戚洪莉，羅本燕

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，浙江 杭州 310003)

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是近年興起的一種物理療法。rTMS作用于前額葉皮質(zhì)能夠影響大腦功能，而且無創(chuàng)、安全，目前正越來越多地被應(yīng)用于抑郁癥等多種疾病的治療［1-2］。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRI)作為一線的抗抑郁劑在臨床上被廣泛使用，但此類藥物一般都有2～4周的起效期，不能快速控制癥狀，使患者的依從性受到影響。rTMS與抗抑郁藥合用是否能加速或增強早期療效目前還沒有形成定論，并且既往研究多數(shù)集中于難治性抑郁［3-5］，對未曾用藥的首發(fā)抑郁研究很少。另外，rTMS治療是否會影響抑郁癥患者的認知功能也值得進一步探討。本研究的目的是觀察2周左前額葉背外側(cè)高頻rTMS聯(lián)合抗抑郁藥物對首發(fā)抑郁癥患者的早期療效以及認知功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象來自2008年2月－2010年4月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院住院的60例抑郁癥患者。所有患者均符合《美國精神障礙診斷統(tǒng)計手冊第四版(DSM-IV)》抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡為18～45歲，右利手;抑郁癥首次發(fā)作，未服用過抗抑郁藥物。剔除嚴(yán)重軀體疾病史、腦器質(zhì)性疾病史，以及其他精神活性物質(zhì)和非依賴性物質(zhì)所致抑郁者;排除身體內(nèi)有金屬物患者。采用隨機對照研究，將60例抑郁癥患者分成研究組和對照組，每組30例。本研究經(jīng)過倫理委員會討論同意，受試者或其監(jiān)護人簽署知情同意書。

1.2 治療方法 采用Magstim公司生產(chǎn)的rTMS儀器，研究組選用10 Hz、90%運動閾值，每次刺激4 s，每天20個序列，連續(xù)10個工作日，共8000 次刺激。治療時將線圈中心放在左前額葉背外側(cè)(left dorsolateral profront cortex，left DLPFC)并與頭皮相切。對照組的治療部位、強度、頻率、次數(shù)同研究組，但rTMS線圈與顱骨垂直。這種方法在rTMS治療時頭部皮膚有同樣的“敲擊樣”感覺，但磁場不進入顱骨，因而不會對大腦皮質(zhì)產(chǎn)生刺激。在整個試驗期間，患者均服用氫溴酸西酞普蘭片(西安楊森制藥有限公司)20 mg/d。研究期內(nèi)禁止使用除苯二氮卓類以外的精神科藥物及其他對認知功能有影響的藥物。

1.3 療效評估 治療1周和2周進行17項漢密爾頓抑郁量表(HAMD17)評定。HAMD17減分率≥50%視為有效。評定者不知道rTMS的分組情況。

1.4 神經(jīng)心理學(xué)測驗 選取持續(xù)操作測驗(CPT)和威斯康星卡片分類測驗(WCST)，測驗均在安靜的環(huán)境及統(tǒng)一指導(dǎo)語的指導(dǎo)下由電腦完成。

WCST由4張模板和48張卡片組成。對WCST中的總測驗次數(shù)(total trials，TT)、正確反應(yīng)數(shù)(correct trials，CT)、持續(xù)錯誤數(shù)(preservative errors，PE)、隨機錯誤數(shù)(random errors，RE)和分類數(shù)(categories)進行統(tǒng)計。

CPT分為3項測驗，① 數(shù)字連續(xù)在屏幕上一個一個的出現(xiàn)，每當(dāng)出現(xiàn)“4”時按鼠標(biāo);②8個數(shù)字同時在屏幕上出現(xiàn)，其中有“4”時按鼠標(biāo);③8個數(shù)字同時在屏幕上出現(xiàn)，其中有“7”時按鼠標(biāo)。對以上3項測驗的正確反應(yīng)數(shù)進行統(tǒng)計。

1.5 安全性評估 在rTMS治療過程中記錄患者發(fā)生的不良事件，治療前后檢測患者的心率、血壓和心電圖。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 數(shù)據(jù)統(tǒng)計采用SPSS 11.0統(tǒng)計軟件。研究組和對照組的療效及神經(jīng)心理學(xué)測驗治療前后變化使用重復(fù)測量的方差分析(ANOVA)，兩兩比較采用 Bonferroni法;計數(shù)資料采用χ2檢驗。統(tǒng)計學(xué)檢驗顯著性水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

研究組因刺激部位的疼痛脫落2例，對照組因不能忍受刺激的聲音脫落2例，共完成56例。研究組患者年齡為(32.77±7.28)歲，其中男9例、女19例，受教育年限(13.93±2.29)年，病程(0.82±0.24)年;對照組患者年齡為(31.35±7.39)歲，其中男8例、女20例，受教育年限(13.29±2.71)年，病程(0.81±0.25)。上述資料經(jīng)檢驗兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異。

2.1 臨床療效 治療2周后研究組中有效16例，有效率57%，對照組中有效8例，有效率29%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.67，P＜0.05)。表1顯示:HAMD評分基線時兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義;時間點主效應(yīng)表明，研究組患者經(jīng)治療后HAMD評分明顯下降(F=444.91，P＜0.01)。治療1周時研究組HAMD評分較基線降低(P＜0.01)，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01);治療2周時研究組評分較基線明顯下降(P＜0.01)，而且低于對照組(P＜0.01)。

表1 兩組抑郁癥患者治療前后HAMD量表評分比較Table 1 Hamilton Depression Rating Scale of patients before and after therapy in two groups(n=28，)

表1 兩組抑郁癥患者治療前后HAMD量表評分比較Table 1 Hamilton Depression Rating Scale of patients before and after therapy in two groups(n=28，)

vs基線，*P ＜0.01;vs對照組，#P ＜0.01.

組別 量表評分基線 治療1周 治療2周HAMD研究組 22.71 ±2.2718 .93 ±1.86*15.36 ±1.73*#對照組 22.50 ±2.7119 .89 ±2.37*17.43 ±2.44*

2.2 神經(jīng)心理測驗評定 在治療2周末，研究組在WCST測驗中分類數(shù)較基線時增加(F=4.99，P＜0.05)，并且好于對照組(P＜0.05)，其他指標(biāo)如TT、CT、PE、RE與基線及對照組相比均無顯著性差異(表2)。在CPT測驗中，兩組組內(nèi)和組間均無顯著性差異。

2.3 安全性 所有患者在治療過程中未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件，無癇性發(fā)作。心率、血壓檢查治療前后無明顯變化。心電圖未出現(xiàn)有臨床意義的改變。研究組在rTMS治療中，有2例患者因為刺激部位疼痛脫落，有3例患者出現(xiàn)頭痛，未經(jīng)治療癥狀逐漸消失，并能繼續(xù)治療。有3例患者感覺疲乏。對照組在偽刺激治療中，有2例患者因無法忍受刺激的聲音脫落，其余患者未見明顯的不良事件。

3 討論

有研究認為老年性抑郁癥患者對rTMS治療的反應(yīng)相對較差［3］，故本研究選擇首次發(fā)病的青壯年抑郁癥患者作為研究對象，以排除年齡老化，發(fā)病次數(shù)，既往用藥對研究的影響。大腦皮質(zhì)左側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)(1eft DLPFC)參與正性情緒的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)，右側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)(right DLPFC)參與負性情緒的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的左側(cè)DLPFC功能異常減弱，右側(cè)DLPFC功能異常增強。rTMS高頻率刺激左側(cè)DLPFC區(qū)［4-5］，或者低頻率刺激右側(cè)DLPFC區(qū)［6］，均有可能起到治療抑郁癥的效果。目前，應(yīng)用最多的方法是以高頻率刺激患者的左側(cè)DLPFC，本研究也采取了該種方法。

表2 兩組抑郁癥患者治療前后神經(jīng)心理評估Table 2 Neuropsychological rating of depressive patients before and after therapy in two groups(n=28，)

表2 兩組抑郁癥患者治療前后神經(jīng)心理評估Table 2 Neuropsychological rating of depressive patients before and after therapy in two groups(n=28，)

vs基線，*P ＜0.05;vs對照組，#P ＜0.05.

指標(biāo)研究組基線 治療2周對照組基線 治療2周WSCT TT 47.00 ±2.18 46.21 ±2.86 46.68 ±2.19 46.29 ±2.90 CT 31.86 ±4.09 32.86 ±3.52 32.11 ±3.06 33.18 ±4.60 TE 11.68 ±6.18 11.00 ±4.03 13.54 ±6.45 12.86 ±6.29 PE 7.68 ±5.51 6.82 ±3.40 7.96 ±5.25 7.29 ±4.23 RE 5.00 ±1.47 4.18 ±2.74 5.57 ±3.40 5.43 ±3.25 categories 4.68 ±1.18 5.29 ±0.81*# 4.39 ±0.73 4.71 ±0.94 CPT(s)CPT 1 10.96 ±0.84 11.21 ±0.42 10.48 ±1.36 10.91 ±0.88 CPT 2 10.93 ±1.90 11.11 ±1.17 10.18 ±1.58 10.75 ±1.92 CPT 3 11.63 ±1.28 11.84 ±1.06 11.18 ±1.36 11.29±1.01

抗抑郁藥物的早期療效一直是臨床醫(yī)生和患者關(guān)注的焦點。研究表明，抑郁癥狀能否得到早期改善將預(yù)示著將來能否獲得臨床痊愈［7-8］。對患者來說，早期病情改善不僅可增強患者對治療的滿意度及信心，提高治療的依從性，還可降低自殺風(fēng)險、縮短住院時間，從而使患者盡早恢復(fù)正常社會生活。本研究發(fā)現(xiàn)用頻率10Hz，刺激強度為90%的運動閾值rTMS聯(lián)合氫溴酸西酞普蘭片治療首發(fā)抑郁癥患者，與對照組相比治療有效率增加，臨床癥狀得到早期改善，HAMD總分從治療前的22.71±2.27降至治療后的 15.36±1.73。這與 Rumi和Rossini(2005 年)的研究結(jié)果相似［9-10］，認為rTMS可以加速或增強抗抑郁藥物療效，但與Herwig研究結(jié)果則不一致［11］，這可能與合并用藥、研究對象及刺激參數(shù)的差異有關(guān)，從而造成研究結(jié)論的不一致。

有關(guān)rTMS的安全性一直備受學(xué)者關(guān)注。最嚴(yán)重不良事件是誘發(fā)意外的抽搐。但是，這個抽搐的發(fā)生率只有千分之一，且與刺激頻率和刺激強度有關(guān)，小于部分抗抑郁藥(如丁氨苯丙酮或三環(huán)類抗抑郁藥)的抽搐的發(fā)生率。本研究過程中未見抽搐發(fā)作，有2例患者出現(xiàn)刺激部位疼痛，有3例患者出現(xiàn)輕微短暫的頭痛，未經(jīng)治療后癥狀自行緩解。有學(xué)者認為這是一種緊張性頭痛［12］。有3例患者出現(xiàn)疲乏，未見其它副反應(yīng)。

本研究采用WCST和CPT用于評定抑郁癥患者認知功能中的執(zhí)行功能和注意功能。研究發(fā)現(xiàn)，rTMS治療后WSCT測驗中的分類數(shù)得到提高，且好于對照組，其余指標(biāo)未見明顯差異。注意功能在治療前后未見明顯改善，但也未見惡化，這與 Speer等(2000年)研究相似［13］。與電休克治療抑郁癥引起的認知功能損害相比，rTMS在治療抑郁癥方面具有更好的安全性和治療前景。

綜上所述，10 Hz rTMS的治療是較安全有效的，rTMS聯(lián)合藥物治療能加強早期療效，對早期改善癥狀，增加患者治療依從性有一定的意義，對抑郁患者的認知功能無損害作用，在某些方面還有一定的改善作用?？紤]到抗抑郁藥物起效的滯后性以及藥物之間的相互作用，rTMS另一種潛在的應(yīng)用是聯(lián)合使用從而增加抗抑郁藥物早期療效，但尚需要大規(guī)模的、時間更長的研究。

［1］BERMAN R M，NARASIMHAN M，SANACORA G，et al.A randomized clinical trial of repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of major depression ［J］.Biol Psychiatry，2000，47(4):332-337.

［2］GEORGE M S，NAHAS Z，MOLLOY M，et al.A controlled trial of daily left prefrontal cortex TMS for treating depression ［J］.Biol Psychiatry，2000，48(10):962-970.

［3］GARCIA-TORO M，SALVA J，DAUMAL J，et al.High(20-Hz)andlow (1-Hz)frequency transcranial magnetic stimulation as adjuvant treatment in medication-resistant depression ［J］.Psychiatry Res，2006，146:53-57.

［4］SU T P，HUANG C C，WEI I H.Add-on rTMS for medication-resistantdepression:a randomized，double-blind，sham-controlled trial in Chinese patients［J］.J Clin Psychiatry，2005，66:930-937.

［5］ROSSINI D，LUCCA A，ZANARDI R，MAGRI L，et al..Transcranial magnetic stimulation in treatmentresistant depressed patients:a doubleblind，placebo-controlled trial［J］.Psychiatry Res，2005，137:1-10.

［6］KOZEL F A，NAHAS Z，DERRUX C，et al.How coil-cortex distance relates to age，motor threshold，and antidepressant response to repetitive transcranial magnetic stimulation ［J］. J Neuropsychiatry Clin Neurosci，2000，12(3):376-384.

［7］CATAFAU，PEREZ V，GIMNELL A，et al.SPECT mapping of cerebral activity changes induced by repetitive transcrania1 magnetic stimulation in depressed patients.A pilot study ［J］.Psychiatry Res，2001，106(3):151-160.

［8］BORTOLOMASI M，MINELLI A，F(xiàn)UGGETTA G，et al.Long-lasting effects of high frequency repetitive transcranial magnetic stimulation in major depressed patients［J］.Psychiatry Res，2007，150(2):181-186.

［9］MITCHELL P B，LOO C K.Transcranial magnetic stimulation for depression ［J］.Aust N Z J Psychiatry，2006，40(5):406-413.

［10］WADE A，F(xiàn)RIIS A H.The onset of effect for escitalopram and its relevance for the clinical management of depression ［J］.Curr Med Res Opin，2006，22(11):2101-2110.

［11］LEON A C，BLIER P，CULPEPPER L，et al.An ideal trial to test differential onset of antidepressant effect［J］.J Clin Psychiatry，2001，62(Suppl 4):34-40.

［12］RUMI D O，GATTAZ W F，RIGONATTI S P，et al.Transcranial magnetic stimulation accelerates the antidepressant effect of amitriptyline in severe depression:a double-blind placebo-controlled study［J］.Biol Psychiatry，2005，57(2):162-166.

［13］ROSSINI D，MAGRI L，LUCCA A，et al.Does rTMS hasten the response to escitalopram，sertraline，or venlafaxine in patients with major depressive disorder?A double-blind，randomized，sham-controlled trial［J］.J Clin Psychiatry，2005，66(12):1569-1575.

［14］HERWIG U，F(xiàn)ALLGATTER AJ，HOPPNER J，et al.Antidepressant effects of augmentative transcranialmagnetic stimulation:randomised multicentre trial［J］.Br J Psychiatry，2007，191:441-448.

［15］PASCUL-LEONE A，RUBIO A，RUBIO B，et al.Beneficial effect of rapid-rate transcranial magnetic stimulation of the left dorsolateral prefrontal cortex in drug-resistant depression ［J］.Lancet，1996，347:233-237.

［16］SPEER A M，KIMBRELL T A，WASSERMANN E M，et al.Opposite effects of high and low frequency rTMS on regional brain activity in depressed patients［J］.Biol Psychiatry，2000，48(12):1133-1141.