張 婷 王曉民
(首都醫(yī)科大學神經(jīng)生物學系,首都醫(yī)科大學北京神經(jīng)科學研究所,教育部神經(jīng)變性病重點實驗室,北京 100069)
北京時間2011年10月3日下午5點30分,瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學院宣布,將本年度諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予分別來自法國、美國和加拿大的3位免疫學家Jules Hoffmann、Bruce Beutler和 Ralph Steinman,以表彰他們“發(fā)現(xiàn)了免疫應答的‘守門人’,從而徹底革新了我們對于免疫系統(tǒng)的認識”。來自法國斯特拉斯堡大學(University of Strasbourg)的Jules Hoffmann及美國斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)的Bruce Beutler將共享一半的獎金,因他們共同發(fā)現(xiàn)了識別微生物激活先天免疫系統(tǒng)的關鍵受體蛋白。另一半的獎金將授予洛克菲勒大學(Rockefeller University)的Ralph Steinman,他第一個發(fā)現(xiàn)了免疫系統(tǒng)中的樹突細胞及其對獲得性免疫中所具有的獨特的激活與調(diào)節(jié)能力[1]。
圖1 Jules A.Hoffmann(引自Nature網(wǎng)站)
JulesA.Hoffmann(圖1),法國公民,1941年8月2日出生于盧森堡,目前成為法國國家科研中心(The French National Center of Scientific Research,CNRS)理事會會員,2007年開始擔任法國國家科學院院長。
Hoffmann就讀于法國斯特拉斯堡大學,生物化學專業(yè),并獲學士學位。1969年,在該校獲得生物學博士學位。1973~1974年于德國馬爾堡大學接受博士后訓練。1974年,Hoffmann成為法國CNRS研究員。1978~2005年,擔任法國CNRS“昆蟲免疫反應與發(fā)育”實驗室主任,1993~2005年擔任CNRS分子與細胞生物學研究所所長。
Hoffmann是法國國家科學院院士,德國國家科學院院士,歐洲科學院院士,歐洲分子生物學組織會員,美國國家科學院院士,美國藝術與科學學院院士,以及俄羅斯科學院院士。
圖2 Bruce A.Beutler(引自科學網(wǎng))
Bruce A.Beutler(圖2),美國公民。1957年12月29日出生于美國芝加哥,現(xiàn)任德克薩斯大學西南醫(yī)學中心宿主防御遺傳學中心主任,美國斯克里普斯研究所遺傳學系主任。
Beutler就讀于加州大學,1976年獲學士學位。1977年進入芝加哥大學醫(yī)學院學習,1981年獲得醫(yī)學博士學位。1981~1983年,Beutler在美國德州大學西南醫(yī)學中心繼續(xù)深造,成為內(nèi)科實習生,神經(jīng)內(nèi)科住院醫(yī)師。1983~1985年于洛克菲勒大學接受博士后訓練,1985年成為洛克菲勒大學助理教授,同時,1984~1986年,Beutler還在洛克菲勒大學醫(yī)院擔任助理醫(yī)師。1986年,Beutler回到德州大學西南醫(yī)學中心擔任助理教授,并于霍華德-休斯醫(yī)學研究所擔任助理研究員,在這里工作了14年。Beutler于1990年成為副教授和副研究員,1996年成為教授。2000年,Beutler來到斯克里普斯研究所擔任免疫學教授,2007年成為該校新成立的免疫學系主任。
Beutler是美國國家科學院院士,醫(yī)學研究院院士,歐洲分子生物學組織會員,美國內(nèi)科醫(yī)師協(xié)會會員,美國臨床研究學會會員。
圖3 Ralph M.Steinman(引自Nature網(wǎng)站)
RalphM.Steinman(圖3),加拿大公民,常住美國紐約市。1943年1月14日出生于加拿大魁北克省蒙特利爾,于2011年9月30日在美國紐約曼哈頓逝世,享年68歲。
Steinman在加拿大麥吉爾大學獲得理學學士學位。1968年,他在美國哈佛大學獲得醫(yī)學博士學位,在麻省總醫(yī)院實習并成為住院醫(yī)生。自1970年開始他一直在洛克菲勒大學工作,1988年開始成為免疫學教授,并擔任免疫學和免疫疾病中心主任。
Steinman一生致力于樹突細胞的研究,并因此獲得了大量的獎項和廣泛的認可,包括2007年拉斯克基礎醫(yī)學獎(Albert Lasker Award For Basic Medical Research),蓋爾德納基金會國際獎(2003)等。Steinman是美國國家科學院院士,美國醫(yī)學研究院院士。
在人和其他動物漫長的進化過程中,他們不僅要躲避和抵抗猛獸的獵食,更要面對自然環(huán)境中各種各樣的病原體(包括細菌、真菌、病毒和寄生蟲等)的侵犯。各種病原體所引起的瘟疫不知曾奪去多少人的生命。直到一百多年前,人們才對免疫系統(tǒng)有所認識,知道是免疫系統(tǒng)在呵護我們的機體、抵御病原微生物的侵襲。長久以來,科學家們一直在尋找它的“守護者”。
Steinman對免疫系統(tǒng)的研究始于20世紀70年代,當時他在洛克菲勒大學Zanvil Cohn的實驗室接受博士后訓練。Cohn的團隊主要研究巨噬細胞,其主要作用是吞噬病原體及細胞碎片。當時學術界普遍認為是巨噬細胞識別特異病原體并激活T細胞。T細胞激活后迅速增生,通過殺傷病原體感染的靶細胞或者激活B細胞產(chǎn)生抗體來對抗感染。
Steinman在博士后研究期間發(fā)現(xiàn)并鑒定出另外一種免疫細胞,并將其命名為樹突細胞(dendritic cells,DC),因為該細胞在鏡下觀察時具有樹狀長分支。通過對小鼠脾臟細胞體外培養(yǎng)觀察,Steinman發(fā)現(xiàn)除了單核細胞、粒細胞以及淋巴細胞以外,還有一群衛(wèi)星細胞,其性質(zhì)不同于其他細胞類型。于是Steinman對這一細胞的形態(tài)、數(shù)量及組織分布進行了體外鑒定,并建議將其命名為樹突細胞[2]。Steinman推測這種細胞在免疫應答過程中可能非常重要,于是進一步研究樹突細胞是否能激活T細胞。T細胞在獲得性免疫中扮演關鍵角色,能產(chǎn)生針對多種不同病原體的免疫記憶能力。Steinman通過離體培養(yǎng)實驗證實,樹突細胞的存在引發(fā)了T細胞對病原體的強烈的免疫應答[3]。這些發(fā)現(xiàn)最初受到了質(zhì)疑,但是Steinman隨后的工作證明樹突細胞對于激活T細胞具有獨特的能力。
樹突細胞源于骨髓多能干細胞,進入血液形成前體細胞,隨血液遷移,廣泛分布于各組織中。在外周血中數(shù)量極少,加人某些細胞因子可使其擴增。樹突細胞的功能與其不同的成熟階段有關。正常狀態(tài)下絕大多數(shù)樹突細胞在體內(nèi)處于非成熟狀態(tài),低水平表達刺激分子和黏附分子,體外激發(fā)淋巴細胞反應能力較弱,但具極強的抗原內(nèi)吞和加工處理能力。樹突細胞在攝取抗原或受刺激后,可分化成熟,其抗原攝取加工能力大大降低,但高度表達MHC-Ⅱ分子、共刺激分子、黏附分子,這成為樹突細胞呈遞抗原并激活淋巴細胞和調(diào)控各類免疫應答的分子基礎[4]。隨著研究的深入,Steinman還發(fā)現(xiàn),樹突細胞包括許多亞型,它們將天然免疫和獲得性免疫聯(lián)系起來[5]。
樹突細胞的關鍵作用被證實后,20年過去了,Hoffmann帶領的科研小組開始研究果蠅:這種動物不具備獲得性免疫系統(tǒng)但也能對抗真菌感染。事實上,任何生命有機體都具有抵御外來微生物侵襲的與生俱來的本領,稱之為天然免疫。哺乳動物的天然免疫系統(tǒng)由肥大細胞、巨噬細胞、天然殺傷細胞、中性粒細胞以及可溶性分子,如補體等組成。天然免疫系統(tǒng)能夠識別細菌、病毒等各種微生物表面的特征性分子,在感染最早期發(fā)揮抑制微生物在體內(nèi)繁殖、擴散的作用,甚至使之清除。
Hoffmann和Beutler的主要研究方向即在于免疫防御的第一道防線——先天免疫系統(tǒng)。1996年,Hoffmann及同事在對果蠅胚胎發(fā)育相關的Toll基因突變體進行研究時獲得了開創(chuàng)性的發(fā)現(xiàn)。他們發(fā)現(xiàn)當Toll基因突變的果蠅感染細菌或真菌時,由于無法激活免疫反應導致這些果蠅迅速死亡。據(jù)此Hoffmann[6]推測:Toll基因編碼產(chǎn)物在識別病原微生物激活免疫反應中發(fā)揮了關鍵性作用。
1998年,Beutler將Hoffmann的研究延伸至哺乳動物中。在尋找可導致感染性休克的細菌產(chǎn)物脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)相關的受體過程中,Beutler及同事發(fā)現(xiàn)了對LPS具有抵抗力的老鼠攜帶有一個基因突變,這個基因與果蠅中的Toll基因非常相似。這種Toll樣受體(toll-like receptor,TLR)原來就是 LPS受體。當它與LPS相結(jié)合,就會激活先天免疫反應。當反應過度時,炎性反應就可能導致感染性休克。這些發(fā)現(xiàn)表明:當遭遇到致病微生物時,哺乳動物和果蠅使用相同的分子來激活先天免疫[7]。
Hoffmann和Beutler的發(fā)現(xiàn)引發(fā)了對先天性免疫的爆發(fā)式研究。在哺乳動物中共鑒定出13種的TLR基因,它們構成了一個大的家族,均參與了先天免疫的信號感知過程,每一種TLR都有自己特定的配體,除TLR4識別LPS外,TLR2可識別細菌的脂蛋白和糖脂,TLR5識別細菌鞭毛素,TLR3、TLR7、TLR8和TLR9構成復合物共同識別核酸。TLR家族作為先天免疫系統(tǒng)識別受體的發(fā)現(xiàn)在感染性疾病發(fā)病機制理解和治療方面有十分重要的意義,可根據(jù)需要抑制或增強機體對外界微生物感染的反應能力,以減少感染后的損傷反應[8]。
這3位諾貝爾獎得主的發(fā)現(xiàn)揭示了免疫應答中的先天性免疫和獲得性免疫是如何被激活,從而讓我們對免疫應答機制有了一個新的見解。他們的工作為傳染病、癌癥以及炎性反應的防治開辟了新的道路。
不幸的是,Steinman在諾貝爾生理學或醫(yī)學獎公布的3 d前因病去世。在得知Steinman獲得2011年諾貝爾醫(yī)學或生理學獎后,Steinman生前所在的洛克菲勒大學發(fā)布聲明稱Steinman已于2011年9月30日因胰腺癌逝世。此前Steinman已與癌癥奮戰(zhàn)了4年,正是Steinman自己所設計的免疫治療方案使得他的生命得以延長。
Steinman的女兒Alexis在一份聲明中稱:“父親多年的辛苦工作得到了諾貝爾獎的認可,我們非常感動。父親把他的一生獻給了他的工作和他的家人,他將非常榮幸?!?/p>
Steinman的博士后學生、德國埃朗根大學(University of Erlangen)皮膚病學系主任Gerold Schuler認為:“Steinman獲得諾貝爾獎完全是實至名歸,其最大貢獻在于創(chuàng)立了樹突細胞生物學這一新學科領域,Steinman對樹突細胞生物學的見解對于我們理解疾病機制,開發(fā)治療策略,尤其是設計出更好的疫苗具有至關重要的意義?!?/p>
[1]Callaway E.Nobel announcement marred by winner’s death[J].Nature,2011,478(7367):13-14.
[2]Steinman R M,Cohn Z A.Identification of a novel cell type in peripheral lymphoid organs of mice.I.Morphology,quantitation,tissue distribution[J].J Exp Med,1973,137(5):1142-1162.
[3]Romani N,Koide S,Crowley M,et al.Presentation of exogenous protein antigens by dendritic cells to T cell clones.Intact protein is presented best by immature,epidermal Langerhans cells[J].J Exp Med,1989,169(3):1169-1178.
[4]Steinman R M,Dendritic cells and immune-based therapies[J].Exp Hematol,1996,24(8):859-862.
[5]Idoyaga J,Steinman R M,Snapshot:dendritic cells[J].Cell,2011,146(4):660-660,e2.
[6]Lemaitre B,Nicolas E,Michaut L,et al.The dorsoventral regulatory gene cassette spatzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults[J].Cell,1996,86(6):973-983.
[7]Poltorak A,He X,Smirnova I,et al.Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice:mutations in Tlr4 gene[J].Science,1998,282(5396):2085-2088.
[8]Beutler B A.TLRs and innate immunity[J].Blood,2009,113(7):1399-1407.