研究表明，多重細胞因子信號通路失調(diào)在類風濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的病理生理學過程中發(fā)揮重要作用，一系列失控的細胞因子介導(dǎo)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致RA相關(guān)的多種細胞，包括T細胞、B細胞、單核細胞、巨噬細胞和破骨細胞處于長期激活狀態(tài)，從而引發(fā)持續(xù)炎癥及關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)性損傷;而Janus激酶(JAK)信號通路對RA相關(guān)細胞的促炎活性有調(diào)控作用，其中JAK是炎癥細胞因子網(wǎng)絡(luò)信號傳導(dǎo)中樞蛋白，RA關(guān)節(jié)滑膜組織中JAK水平顯著增高。目前上市的RA治療藥主要是干擾T細胞(如依那西普)和B細胞(如利妥昔單抗)等免疫細胞的受體以及炎癥細胞因子IL-6的產(chǎn)生(如阿巴西普)，而由輝瑞公司開發(fā)的tofacitinib(tasocitinib，CP-690550)則為JAK3抑制劑。

本品化學結(jié)構(gòu)式:

Tofacitinib可抑制關(guān)節(jié)炎模型鼠關(guān)節(jié)組織中炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和STAT1(轉(zhuǎn)錄因子中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子家族成員)依賴性基因，迅速改善病情。

在經(jīng)病情緩解型抗風濕藥物(DMARDs)治療無效的RA患者中進行的一系列Ⅱ期臨床研究顯示，單獨使用tofacitinib的受試者中，達到ACR20(即觸痛和腫脹關(guān)節(jié)計數(shù)至少減少20%以及其他5項RA嚴重度指標中的3項至少改善20%)的比例為67%，而安慰劑組僅為25%;本品和甲氨蝶呤聯(lián)用組的ACR20療效率為59%，而單用甲氨蝶呤組為35%;本品的常見嚴重不良反應(yīng)包括血膽固醇水平升高(在中等劑量水平下，受試者的低密度脂蛋白膽固醇由120升至250 mg·L－1，高密度脂蛋白膽固醇由80升至100 mg·L－1)和中性粒細胞減少。

在為期12個月的一項Ⅲ期臨床試驗中，717名中至重度RA患者在使用甲氨蝶呤的同時，隨機加用本品(5 和10 mg，bid，po)、阿達木單抗(adalimumab，Humira;40 mg，隔周1次，sc)或安慰劑。結(jié)果顯示，3個月后，本品兩個劑量組受試者以HAQDI(健康調(diào)查表疾病指數(shù))為指標評價的身體機能得到明顯改善;6個月后，本品5和10 mg劑量組、阿達木單抗組及安慰劑組中達到ACR20的受試者比例分別為51.5%、52.6%、47.2%及28.3%，且本品組受試者的RA活動度評分DAS28(即28個關(guān)節(jié)的觸痛和腫脹等各項RA指標)也顯著改善(其中血沉評分值小于2.6)。另一項為期6個月、399名經(jīng)至少一種TNF抑制劑治療無效的中至重度RA患者參加的Ⅲ期臨床試驗也獲得相似結(jié)果。輝瑞公司稱，這兩項試驗無新的不良反應(yīng)報告。