周 麗 劉艷娟

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科,武漢 430030

圍絕經(jīng)期綜合征,又稱更年期綜合征,是指婦女絕經(jīng)前后由于卵巢功能減退,體內(nèi)雌激素水平下降,引起的一系列軀體和精神心理癥狀。主要包括潮熱多汗、煩躁易怒、失眠、抑郁、眩暈、記憶力減退、骨質(zhì)疏松、泌尿生殖道萎縮等癥狀。其發(fā)生率在歐洲國家可高達(dá)74%,而在南美洲、拉丁美洲及亞洲,則分別為36%～50%、45%～69%和22%～63%[1]。西醫(yī)治療以激素替代療法(horm one rep lacement therapy,HRT)為主,補充雌激素雖然對治療更年期綜合征,預(yù)防心腦血管疾病、骨質(zhì)疏松癥及老年性癡呆均起了很好的效果,但是長期使用HRT可以導(dǎo)致肝功能損害、靜脈栓塞、血管疾病,增加子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、乳腺癌患病的風(fēng)險[2]。因此,尋求有效、安全的藥物是目前亟待解決的問題,特別是希望找到甾體激素以外的天然產(chǎn)品,既能改善圍絕經(jīng)期綜合征的癥狀,而且不良反應(yīng)小、不能增加惡性腫瘤的患病風(fēng)險。過去幾十年,人們已經(jīng)陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了多種治療圍絕經(jīng)期綜合征的有效的植物藥,如:黑升麻(類葉升麻,總狀升麻)、牛蒡、黃荊、當(dāng)歸、夜來香(月見草)、亞麻籽、天竺葵、銀杏、啤酒花、甘草汁、胡椒、野葛根、蜜蜂花、瑪咖、松樹皮、益母草、紅三葉草、大黃、鼠尾草、大豆、貫葉連翹(金絲桃屬植物)、野山芋(薯蕷屬)和纈草屬植物等。其中,特別是對黑升麻的研究最為廣泛和深入。

1 黑升麻的組成

黑升麻(cimicifugae racemosa,CR)是一種生長在北美東部的毛茛科毛茛屬植物,美洲印地安土著居民很早就用黑升麻治療月經(jīng)失調(diào)、圍絕經(jīng)期綜合征及其他婦科疾病,其藥用部位為根和根莖,其異丙醇或乙醇提取物主要成分為三萜皂苷類、植物甾醇、異阿魏酸、蜂斗菜酸、咖啡酸、水楊酸、糖、鞣酸、長鏈脂肪酸等,不含芒柄花黃素、山萘酚和木黃酮,因此它不是植物雌激素。

2 黑升麻的主要生理功能

2.1 CR對生殖和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用

更年期婦女,隨著卵巢功能逐漸衰退和消失,體內(nèi)雌激素水平下降,進(jìn)而刺激垂體釋放促卵泡成熟激素(FSH)和促黃體生成激素(LH)增加,從而使FSH及LH水平均明顯升高,下丘腦-垂體-性腺軸平衡失調(diào),出現(xiàn)神經(jīng)功能紊亂與內(nèi)分泌失調(diào)的癥狀。連續(xù)4周分別給予去勢大鼠黑升麻提取物與美雌醇,與去勢對照組比較,美雌醇組子宮濕重和子宮指數(shù)、血漿雌二醇(E2)水平明顯升高,血漿FSH和LH水平明顯降低;而黑升麻組血漿FSH和LH水平顯著降低,但子宮濕重和子宮指數(shù)及血漿E2水平均無明顯改變,表明黑升麻沒有增加血漿E2水平與刺激子宮內(nèi)膜增生等不良反應(yīng),體現(xiàn)了黑升麻治療圍絕經(jīng)期綜合征的優(yōu)勢[3]。其作用機制可能與其兼有組織選擇性雌激素激動劑(在骨骼呈現(xiàn)雌激素樣作用)和拮抗劑(在乳腺、子宮內(nèi)膜呈現(xiàn)抗雌激素作用)的屬性有關(guān)[4]。

2.2 CR在植物神經(jīng)系統(tǒng)方面的作用

植物神經(jīng)功能紊亂及軀體和精神心理癥狀是圍絕經(jīng)期綜合征的重要標(biāo)志,常見表現(xiàn)為頭頸部陣發(fā)性潮紅,潮熱出汗,頭暈?zāi)垦?頭痛,失眠,思想不易集中,情緒復(fù)雜多變,煩燥,易怒等。對2 016例45～65歲的更年期婦女的調(diào)查發(fā)現(xiàn),服用莉芙敏(黑升麻異丙醇提取物)12個月后,平均庫珀曼指數(shù)(KM I)較治療之前下降17.64,患者的精神和植物神經(jīng)功能紊亂明顯改善,其中緩解最明顯的癥狀依次為潮紅(-6.31)、出汗(-2.86)、失眠(-2.27)以及焦慮(-2.00)[5]。有研究[6]表明黑升麻能作用于5-羥色胺受體,這可能是緩解潮熱癥狀和改善情緒的作用機制之一。此外,Rhyu等[7]的研究第一次證明了黑升麻含有激動阿片受體的物質(zhì)。Ream e等[8]采用納洛酮阻滯和正電子成像術(shù)證明了黑升麻對更年期女性有內(nèi)源性阿片樣活性。Cicek等[9]的研究發(fā)現(xiàn),黑升麻提取物可以增強通過γ-氨基丁酸A型受體[GABA(A)]的氯離子電流,從而對γ-氨基丁酸(GABA)起到調(diào)釋作用,這種正性的調(diào)釋作用可能有益于緩解圍絕經(jīng)期綜合征的精神和植物神經(jīng)功能紊亂。

2.3 CR在預(yù)防骨質(zhì)疏松中的作用

在成骨細(xì)胞中存在雌激素受體,雌激素能降低破骨細(xì)胞的活力,抑制骨質(zhì)的吸收,防止鈣從骨骼中游離出來。絕經(jīng)后婦女卵巢雌激素分泌量的急劇減少是引起骨質(zhì)中鈣流失和骨質(zhì)疏松的首要原因。骨質(zhì)疏松引起骨折、腰痛和各系統(tǒng)生理功能下降。雖然黑升麻不是植物雌激素,但黑升麻在骨骼呈現(xiàn)雌激素樣作用[4],能夠防治由于雌激素不足引起的骨質(zhì)疏松。Nisslein等[10]通過對人工誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松大鼠的研究發(fā)現(xiàn),黑升麻提取物和雷洛昔芬對抗骨質(zhì)疏松有著相似的療效;研究[11]發(fā)現(xiàn),希明婷片(黑升麻提取物)能夠降低去卵巢大鼠外周血促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)含量,改善去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松情況;也有研究[12]證實三萜皂苷類化合物抑制破骨樣細(xì)胞(OCLs)的合成及重吸收,從而抑制了破骨的骨質(zhì)重吸收。

2.4 CR在抑制腫瘤方面的作用

與雌激素類藥物相比,CR的一個顯著優(yōu)勢在于它不僅不會增加乳癌及子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險,而且具有抗癌的作用。首先,黑升麻在升高FSH及LH水平、改善更年期癥狀的同時,并不增加血清雌激素水平[3],并且對子宮內(nèi)膜增生及乳腺細(xì)胞增生也無刺激作用[13-14]。其次,黑升麻對癌細(xì)胞具有抗增殖及誘導(dǎo)凋亡的作用,Rebbeck等[15]對949位乳癌患者及1 524例非乳癌患者的的病例對照研究發(fā)現(xiàn),黑升麻的應(yīng)用能夠顯著降低采用H RT患者乳腺癌的發(fā)病率(OR為0.39,95%CI為0.22～0.70),并且發(fā)現(xiàn)黑升麻具有抗雌激素、抗增殖及抗氧化效應(yīng),認(rèn)為黑升麻可用于乳癌的防治。Guo等[16]的研究發(fā)現(xiàn)升麻苷E通過誘導(dǎo)外源性和內(nèi)源性半胱天冬酶級聯(lián)反應(yīng)途徑來介導(dǎo)細(xì)胞凋亡,這些發(fā)現(xiàn)提示升麻苷E可能用來預(yù)防癌癥;Einbond等[17]證明了黑升麻提取物促進(jìn)了凋亡基因及抑制細(xì)胞周期基因的表達(dá),能夠誘導(dǎo)人類乳癌細(xì)胞的強烈反應(yīng)及凋亡,并能夠增強化療抑制乳癌細(xì)胞增殖的效果。

2.5 CR對心血管系統(tǒng)的影響

隨著雌激素水平的下降,更年期婦女的冠心病、高脂血癥、高血壓、糖尿病等合并癥的發(fā)病率呈明顯上升[18]。黑升麻異丙醇提取物與低劑量的經(jīng)皮雌激素(TTSE2)治療的隨機對照研究結(jié)果顯示:黑升麻異丙醇提取物治療后總膽固醇(TC)含量無改變,但高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平顯著性增加,并且低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平顯著下降[19]。M un等[20]研究發(fā)現(xiàn)從黑升麻中提取的7,8-二羥基脫氫升麻醇(7,8-DHC)能夠上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞的過氧化物酶體增生物激活受體γ(PPAR-γ),從而抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)誘導(dǎo)的血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)的表達(dá),但并不抑制細(xì)胞黏附分子-1(ICAM-1)的表達(dá),由此推斷7,8-DHC可以用于心血管疾患的治療,如動脈粥樣硬化。Moon等[21]的研究也證實黑升麻提取物能夠顯著減少活性氧的產(chǎn)生,并能上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞的PPAR-γ,通過磷脂酰肌醇-3激酶、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶及蛋白激酶C信號途徑抑制TNF-α誘導(dǎo)的VCAM-1的表達(dá)。

3 黑升麻的臨床療效及安全性評價

Bai等[22]以替勃龍為對照,評價黑升麻異丙醇提取物莉芙敏治療圍絕經(jīng)期綜合征的臨床療效及安全性。臨床療效方面研究顯示:分別給予替勃龍及莉芙敏治療12周后,兩組的庫珀曼指數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。安全性方面研究顯示:莉芙敏組不良事件發(fā)生率明顯低于替勃龍組。治療過程中莉芙敏組未出現(xiàn)陰道出血,替勃龍組17例發(fā)生陰道出血(19%,17/90);莉芙敏組乳痛發(fā)生率為16%(14/90),替勃龍組為36%(32/90)。莉芙敏組治療前后子宮內(nèi)膜厚度沒有明顯改變,而替勃龍組子宮內(nèi)膜厚度卻明顯增厚。研究表明:莉芙敏是治療更年期綜合征的有效、安全的植物制劑,其療效與替勃龍相似,但是不良反應(yīng)發(fā)生率低于替勃龍。

4 結(jié)論

黑升麻能較好地緩解圍絕經(jīng)期癥狀,并能減少雌激素替代療法所產(chǎn)生的不良反應(yīng)。國內(nèi)外對黑升麻提取物的認(rèn)識逐漸深入,這個現(xiàn)代標(biāo)準(zhǔn)植物藥越來越受到人們的青睞。與此同時,以植物藥為主的自然療法也備受關(guān)注。中醫(yī)藥治療圍絕經(jīng)期綜合征有著豐富的經(jīng)驗和較好的臨床療效,特別是中醫(yī)復(fù)方,但缺少大樣本的臨床觀察和深入的研究,缺少規(guī)范的診治,臨床報道多而實驗研究少,個案報道多而雙盲對照研究少,極大地影響了中醫(yī)藥的臨床應(yīng)用。因而,在今后的研究過程中,如果進(jìn)行大樣本、多中心的科學(xué)研究,形成統(tǒng)一的臨床辨證分型,從而制訂科學(xué)的適合中醫(yī)的圍絕經(jīng)期綜合征診斷和療效判定標(biāo)準(zhǔn),并充分利用現(xiàn)代的先進(jìn)科學(xué)技術(shù),篩選出高效、速效的專方專藥,進(jìn)行劑型及給藥途徑的改革,將能更進(jìn)一步地提高中醫(yī)藥改善圍絕經(jīng)期綜合征的臨床療效。

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