于金貴

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院

意識(shí)消失、無痛、肌松和消除不良反射是理想麻醉狀態(tài)的四項(xiàng)條件，其中消除不良反射是對(duì)理想麻醉狀態(tài)的更高層面的要求，也是舒適麻醉和舒適醫(yī)療的重要環(huán)節(jié)和標(biāo)志。麻醉醫(yī)師在完成意識(shí)消失、無痛、肌松等基本麻醉要求的基礎(chǔ)上，應(yīng)盡量消除圍術(shù)期不良反射，這也是麻醉質(zhì)量提高的重要標(biāo)志。在麻醉醫(yī)生從臨床麻醉工作向圍手術(shù)期調(diào)控工作的轉(zhuǎn)變過程中，控制術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)（不良反射）是最重要的一環(huán)，其對(duì)提高手術(shù)病人的診療質(zhì)量和改善病人術(shù)后轉(zhuǎn)歸及預(yù)后具有重要的意義。

1 應(yīng)激反應(yīng)

應(yīng)激反應(yīng)是內(nèi)外環(huán)境因素刺激機(jī)體所產(chǎn)生的以交感-腎上腺髓質(zhì)和下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)功能增強(qiáng)為主要特點(diǎn)的一系列非特異性全身反應(yīng)。輕度、短暫、可控的應(yīng)激刺激可以調(diào)動(dòng)機(jī)體的潛在儲(chǔ)備能力，以應(yīng)對(duì)外來傷害性刺激對(duì)機(jī)體器官的損害，是一種良性保護(hù)性反應(yīng)；重度、持久而不可控性的應(yīng)激刺激則可引起機(jī)體強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)而損害機(jī)體重要器官功能。應(yīng)激源可以是與麻醉、手術(shù)相關(guān)的各種心理刺激及軀體創(chuàng)傷，而手術(shù)創(chuàng)傷是最為強(qiáng)烈的應(yīng)激源[1]，患者的一般情況包括性別、年齡及交感神經(jīng)反應(yīng)性等可以影響應(yīng)激反應(yīng)強(qiáng)度。

2 應(yīng)激反應(yīng)的病理生理

2.1 藍(lán)斑-交感-腎上腺髓質(zhì)軸系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)激素軸系統(tǒng)（HPA）興奮

應(yīng)激刺激作用于腦干（藍(lán)斑）引起交感神經(jīng)和腎上腺髓質(zhì)興奮，分泌去甲腎上腺素和腎上腺素增加。應(yīng)激刺激作用于下丘腦，引起促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）分泌增加，后者作用于腦垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），ACTH再作用于腎上腺皮質(zhì)分泌腎上腺皮質(zhì)激素。這些應(yīng)激激素作用于器官組織，導(dǎo)致器官組織功能增強(qiáng)、紊亂或損害。

2.2 胰島素抵抗（insulin resistance，IR）

指一定量胰島素所產(chǎn)生的促進(jìn)組織細(xì)胞攝取和利用葡萄糖的生物學(xué)效應(yīng)低于預(yù)計(jì)的正常水平。任何應(yīng)激反應(yīng)幾乎都可促使機(jī)體產(chǎn)生較明顯的IR，是應(yīng)激時(shí)胰島素受體酪氨酸殘基自身磷酸化受抑制而活性降低所致，可以引起血糖水平升高。

2.3 免疫功能改變

近年來的研究證明應(yīng)激反應(yīng)可以影響機(jī)體的免疫功能。短暫、輕微的應(yīng)激不影響或略增強(qiáng)免疫功能，中等強(qiáng)度應(yīng)激可增強(qiáng)免疫應(yīng)答；高強(qiáng)度應(yīng)激則顯著抑制細(xì)胞免疫功能而降低機(jī)體抵抗力、增加圍術(shù)期并發(fā)癥和影響預(yù)后。應(yīng)激刺激可以作用于免疫細(xì)胞，分泌內(nèi)分泌激素和神經(jīng)肽類而改變器官功能，應(yīng)激刺激還促使免疫細(xì)胞分泌細(xì)胞因子而造成細(xì)胞損傷。

2.4 炎性介質(zhì)的釋放

外科創(chuàng)傷釋放炎性因子（如組織胺、前列腺素、緩激肽等），激活花生四烯酸代謝途徑、補(bǔ)體系統(tǒng)、細(xì)胞因子系統(tǒng)等而誘發(fā)應(yīng)激反應(yīng)。

3 應(yīng)激反應(yīng)對(duì)機(jī)體的影響

3.1 對(duì)心血管功能的影響

適度的交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)興奮可適度增加兒茶酚胺的分泌，適度增加心臟做功和循環(huán)血量，從而增強(qiáng)心血管代償功能以抵抗應(yīng)激性傷害。如果交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)過度反應(yīng)，則使兒茶酚胺分泌大量增加，心肌作功和心肌耗氧也大幅增加，造成心肌氧供/需失衡而致心血管功能失常。

3.2 對(duì)器官血流的影響

輕度、短暫的應(yīng)激反應(yīng)使皮膚、胃腸、肝腎等器官血流適度減少，以增加心腦等重要器官的血流灌注從而保護(hù)心腦等功能；劇烈而持續(xù)的應(yīng)激反應(yīng)使皮膚、胃腸、肝腎等血流過度減少，造成胃腸、肝腎等缺血而出現(xiàn)肝腎壞死、胃腸潰瘍，最終導(dǎo)致多器官功能衰竭。

3.3 對(duì)呼吸功能的影響

應(yīng)激反應(yīng)使機(jī)體分泌大量兒茶酚胺，增加肺動(dòng)脈壓力，使肺毛細(xì)血管滲出增加，導(dǎo)致ARDS；另外，應(yīng)激反應(yīng)還增加血液的凝固性而造成肺微血栓形成，也促發(fā)ARDS的發(fā)生。

3.4 對(duì)代謝的影響

應(yīng)激反應(yīng)使機(jī)體應(yīng)激激素和分解性代謝激素分泌增加，導(dǎo)致糖原分解加速、糖利用障礙而升高血糖；脂肪氧化水解增加而使血酮體和尿酮體增加；骨骼肌蛋白分解增加而出現(xiàn)負(fù)氮平衡。

4 應(yīng)激反應(yīng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)

4.1 應(yīng)激激素和細(xì)胞因子

常用于檢測(cè)的應(yīng)激激素有血漿兒茶酚胺、ACTH、皮質(zhì)醇、β-內(nèi)啡肽、生長激素、甲狀腺激素等；常用于檢測(cè)的細(xì)胞因子有TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、IL-10等。上述激素和細(xì)胞因子確能反映應(yīng)激反應(yīng)的水平，但不能即時(shí)測(cè)定，且費(fèi)用高，無法常規(guī)使用。

4.2 手術(shù)應(yīng)激指數(shù)（SSI）

由標(biāo)準(zhǔn)心臟搏動(dòng)間期和體積描記的脈搏波幅整合而成。SSI可反映手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)的水平，可用于指導(dǎo)術(shù)中阿片類藥物的使用。

4.3 熵指數(shù)

只能監(jiān)測(cè)鎮(zhèn)靜程度，對(duì)鎮(zhèn)痛的監(jiān)測(cè)作用差，對(duì)氣管插管、切皮應(yīng)激反應(yīng)的評(píng)估作用有限。

4.4 心率變異性（HRV）和心血管反應(yīng)

HRV可為麻醉深度的判斷、麻醉藥藥理特性的研究、手術(shù)患者的預(yù)后等多方面提供重要信息。心血管反應(yīng)（心率、血壓）在一定程度上可以體現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)的水平。

5 應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)控

圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)控應(yīng)該是全方位、多階段、綜合性的系統(tǒng)措施，只有這樣，應(yīng)激反應(yīng)才能得到有效的控制，病人才能有一個(gè)良好的術(shù)后轉(zhuǎn)歸和預(yù)后。

5.1 術(shù)前調(diào)控

包括糾正生理紊亂，改善生理狀態(tài)，適當(dāng)?shù)男睦硎鑼?dǎo)，麻醉前探視和適當(dāng)?shù)穆樽砬坝盟幍萚2]。對(duì)有些創(chuàng)傷大的手術(shù)和對(duì)疼痛敏感的病人可以實(shí)施超前鎮(zhèn)痛，盡管對(duì)其作用和價(jià)值還存有爭議。

5.2 手術(shù)方法的改進(jìn)

降低手術(shù)創(chuàng)傷是減輕圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)的重要和根本措施，應(yīng)大力提倡微創(chuàng)手術(shù)如小切口手術(shù)[3]、內(nèi)窺鏡（腹腔鏡、胸腔鏡）手術(shù)[4-5]和機(jī)器人輔助手術(shù)；應(yīng)盡量減少對(duì)生理功能尤其是循環(huán)功能的影響如非體外循環(huán)下冠脈搭橋術(shù)[6-7]；應(yīng)盡量縮短手術(shù)時(shí)間以縮減手術(shù)創(chuàng)傷對(duì)機(jī)體的作用時(shí)間。

5.3 麻醉措施

麻醉是減輕和消除手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)的重要和主要措施。但是單一麻醉方法不能完全阻斷應(yīng)激反應(yīng)[8]，應(yīng)提倡復(fù)合或聯(lián)合麻醉方式同時(shí)輔以其它藥物或手段的方法綜合控制應(yīng)激反應(yīng)。

5.3.1 全身麻醉

只抑制大腦皮層、邊緣系統(tǒng)和下丘腦對(duì)大腦的傳導(dǎo)，而不能有效阻斷手術(shù)區(qū)域傷害性刺激向交感神經(jīng)低級(jí)中樞傳導(dǎo)，致使交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮，兒茶酚胺分泌增加[9]。靜脈麻醉和單純吸入麻醉不能減輕應(yīng)激激素的分泌和心肌缺血的發(fā)生。不能單純加大吸入麻醉藥濃度和靜脈麻醉藥劑量來抑制應(yīng)激反應(yīng)[10]。

異丙酚從多個(gè)環(huán)節(jié)抑制應(yīng)激反應(yīng)：抑制大腦皮層，減弱神經(jīng)性應(yīng)激軸；減少細(xì)胞因子的釋放；清除應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生的自由基，因此異丙酚是一種良好的控制應(yīng)激反應(yīng)的靜脈全麻藥。

阿片類藥主要通過激活μ受體和/或單胺能非阿片類受體抑制大腦皮層、邊緣系統(tǒng)或下丘腦向大腦皮層的投射系統(tǒng)，對(duì)應(yīng)激激素的分泌和血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)具有良好的調(diào)節(jié)作用，同時(shí)對(duì)心血管不產(chǎn)生明顯抑制作用，是調(diào)控應(yīng)激反應(yīng)必不可少的藥物[11]。常用的阿片類藥有芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼等。

5.3.2 硬膜外阻滯

硬膜外阻滯能阻斷感覺神經(jīng)和交感神經(jīng)的傳導(dǎo)，抑制應(yīng)激反應(yīng)[12-13]。但阻滯范圍需達(dá)到T4~S5范圍。硬膜外阻滯抑制應(yīng)激反應(yīng)不佳的原因有：迷走神經(jīng)反射；膈神經(jīng)和游離神經(jīng)末梢的應(yīng)激；交感神經(jīng)和軀體感覺傳入神經(jīng)阻滯不全；局麻藥的作用差異；細(xì)胞因子、炎性因子的作用。

椎管內(nèi)麻醉與全身麻醉聯(lián)合應(yīng)用能從不同環(huán)節(jié)阻滯創(chuàng)傷刺激，能明顯抑制手術(shù)中的應(yīng)激反應(yīng)[14]。

5.4 超前鎮(zhèn)痛

指術(shù)前先對(duì)傷害性感受加以阻滯，以求得術(shù)后止痛或減輕疼痛的目的。常用藥物主要有氯胺酮、阿片類藥和NSAIDs。氯胺酮阻斷NMDA受體，也可能作用于胺能系統(tǒng)，還可能抑制有髓鞘神經(jīng)纖維傳導(dǎo)。阿片類藥作用于C纖維末端節(jié)前抑制阿片受體。NSAID抑制環(huán)氧合酶，使前列腺素合成減少，減少外周至中樞傳入的傷害性感受，也具有部分的中樞鎮(zhèn)痛作用。氟比洛酚脂通過靶向作用將藥物集中于創(chuàng)傷組織部位而發(fā)揮強(qiáng)力、長效抗炎鎮(zhèn)痛作用。帕瑞西布通過選擇性抑制環(huán)氧化酶-2，只發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用，而其它副作用較少。

5.5 心血管活性藥物

5.5.1 α2受體激動(dòng)藥

主要有可樂定、右美托嘧啶。作用機(jī)制有：激活孤束核突觸后膜α2受體，抑制交感神經(jīng)發(fā)放沖動(dòng)而降低交感張力；激活心臟或交感神經(jīng)末梢突觸前膜α2受體而抑制NE的釋放，降低血漿CA及腎素濃度；抑制腎上腺皮質(zhì)激素、胰島素及β-EP的釋放[15]。在臨床上可以用于圍術(shù)期的各個(gè)階段，用以解除術(shù)前焦慮；減輕氣管插管和手術(shù)所致的心血管應(yīng)激反應(yīng)；減少麻醉藥用量及改善麻醉恢復(fù)過程；緩和術(shù)后疼痛所致應(yīng)激反應(yīng)[16-17]。α2受體激動(dòng)藥右美托嘧啶已成為圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)的重要調(diào)控藥物。

5.5.2 β-受體阻滯藥——艾司洛爾

其能阻斷兒茶酚胺對(duì)心臟β-受體的興奮作用，但不能抑制兒茶酚胺的分泌。主要用于抑制氣管插管、拔管、手術(shù)強(qiáng)刺激時(shí)的心血管反應(yīng)，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，同時(shí)預(yù)防心肌缺血。已有人提議將艾司洛爾列為麻醉藥，足以說明艾司洛爾在麻醉中的作用。

5.5.3 鈣通道阻滯劑

控制血壓，減輕去甲腎上腺素的升壓反應(yīng)，還能預(yù)防兒茶酚胺升高誘發(fā)的冠脈痙攣和心肌損傷。用于控制圍術(shù)期高血壓、心律失常以及改善心肌缺血。

5.5.4 硝酸酯類——硝普鈉、硝酸甘油

迅速、有效地?cái)U(kuò)張血管，控制圍術(shù)期高血壓；但能促使CA釋放，加重心血管外應(yīng)激反應(yīng)。與β受體阻滯藥或α2受體激動(dòng)藥及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑合用，可消除其停藥后反跳、克服硝普鈉快速耐藥性，降低用量。

5.5.5 硫酸鎂

直接抑制腎上腺素能神經(jīng)末梢和腎上腺髓質(zhì)釋放兒茶酚胺；抗心律失常及穩(wěn)定心血管功能；用于嗜鉻細(xì)胞瘤、妊高癥、心腦手術(shù)等。

5.6 術(shù)后鎮(zhèn)痛

疼痛的產(chǎn)生經(jīng)過多個(gè)環(huán)節(jié)。首先傷害性刺激引起外周組織致痛因子如前列腺素的合成和釋放，后者作用于并活化神經(jīng)末梢產(chǎn)生疼痛信號(hào)，后者沿神經(jīng)通路上傳至脊髓后角，經(jīng)整合、調(diào)控后繼續(xù)上傳至大腦皮層而產(chǎn)生疼痛感覺。因此有效的鎮(zhèn)痛也應(yīng)該在多個(gè)階段，聯(lián)合應(yīng)用不同作用機(jī)制的鎮(zhèn)痛藥物和/或鎮(zhèn)痛措施，通過多種機(jī)制在多個(gè)環(huán)節(jié)上阻斷疼痛信號(hào)的產(chǎn)生和傳導(dǎo)，以獲得最好的鎮(zhèn)痛效果，并使鎮(zhèn)痛副作用減至最低程度，即多模式鎮(zhèn)痛。目前常用的藥物/方法組合為：NSAIDs、椎管內(nèi)/靜脈阿片類藥物、局麻阻滯/局部浸潤/硬膜外鎮(zhèn)痛[18-19]。

但應(yīng)注意無痛并不等于無應(yīng)激。要達(dá)到無應(yīng)激效果，在上述鎮(zhèn)痛用藥/方法的基礎(chǔ)上還要配合其它藥物如α2受體激動(dòng)藥、β-受體阻滯藥等。

5.7 術(shù)后惡心嘔吐（PONV）的防治

PONV可引起劇烈應(yīng)激反應(yīng)。病人因素、麻醉因素和手術(shù)因素作用于嘔吐中樞，興奮迷走神經(jīng)、交感神經(jīng)、膈神經(jīng)和肋間神經(jīng)，產(chǎn)生劇烈應(yīng)激反應(yīng)，嚴(yán)重傷害身體臟器，造成身體不適、疼痛、傷口裂開、切口疝形成、誤吸性肺炎、水電酸堿紊亂、康復(fù)時(shí)間延長等。

多種神經(jīng)遞質(zhì)如5-羥色胺(5-HT3)、多巴胺(D2)、組胺、P物質(zhì)(NK-1)、內(nèi)啡肽類、γ-氨基丁胺、乙酰膽堿等介導(dǎo)了惡心嘔吐的發(fā)生過程，以神經(jīng)遞質(zhì)5-HT3最為主要。許多神經(jīng)遞質(zhì)的抑制劑或受體阻斷劑如吩噻嗪類、丁酰苯類、抗組胺藥、抗膽堿藥、苯甲酰胺類、5-HT3受體拮抗藥、三環(huán)抗抑郁藥都可有效防治PONV。

目前，最常用的止吐藥為5-HT3受體拮抗藥如托烷司瓊、恩丹西酮、多拉司瓊、阿扎司瓊、格拉司瓊等，其作用時(shí)效不同，止吐活性相近，口服和靜脈給藥的效應(yīng)和安全性相似，副作用相同包括輕度頭痛，短暫無癥狀的轉(zhuǎn)氨酶升高和便秘。近來，長效5-HT3受體拮抗藥帕洛諾司瓊問世，其對(duì)5-HT3的親和力比其他5-HT3受體拮抗劑強(qiáng)約100倍，半衰期長達(dá)40 hr，單次靜注 0.075 mg止吐作用持續(xù)3天，為目前最理想的防治PONV的長效止吐藥。

6 小結(jié)

圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)可以由病人、麻醉和手術(shù)刺激因素誘發(fā)，應(yīng)從多方面、多階段、綜合性和系統(tǒng)性加以調(diào)控，應(yīng)增強(qiáng)整體麻醉和舒適麻醉的觀念，重視應(yīng)急反應(yīng)對(duì)機(jī)體的損害，認(rèn)識(shí)到麻醉本身并不能完全消除應(yīng)激反應(yīng)，需采取綜合措施控制圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)，重視對(duì)術(shù)后疼痛和PONV的處理。只有這樣，才能提高手術(shù)病人的診療質(zhì)量和舒適程度，改善病人術(shù)后轉(zhuǎn)歸和預(yù)后。

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