劉友如 江銀鈴 高志強(qiáng) 王向迎 韓寶惠 姜麗巖

肺癌是危害人類健康的主要惡性疾病之一，也是導(dǎo)致癌癥死亡的首要原因[1]。其中非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）約占肺癌總數(shù)的80%，且多數(shù)患者確診時(shí)病情已屬晚期。目前晚期NSCLC的主要治療方法為包括化療和靶向藥物在內(nèi)的綜合治療。鉑類聯(lián)合第三代化療藥物的雙藥方案為晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案[2]。在二線或三線治療中小分子靶向藥物表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）吉非替尼（gefitinib）和厄洛替尼（erlotinib）已成為標(biāo)準(zhǔn)治療之一，尤其對肺腺癌患者療效較好[3-5]。 然而大多數(shù)患者靶向治療后病情進(jìn)展或產(chǎn)生耐藥，如何進(jìn)一步治療這部分人群成為當(dāng)下研究的熱點(diǎn)。

培美曲賽（pemetrexed）用于NSCLC的挽救性化療，可使40%-50%的患者疾病得到短期控制[6,7]。一項(xiàng)臨床II期研究[8]提示培美曲賽聯(lián)合奧沙利鉑（oxaliplatin）在經(jīng)治的體能狀態(tài)評分（Eastern Cooperative Oncology Group performance status scale, ECOG-PS）較好的晚期NSCLC患者中耐受良好，同時(shí)Scagliotti等[9]報(bào)道培美曲賽聯(lián)合奧沙利鉑較培美曲賽聯(lián)合卡鉑在晚期NSCLC患者中取得了較好療效且安全性更好。對于靶向治療后病情進(jìn)展或耐藥的患者，在PS評分較好的人群中培美曲賽聯(lián)合奧沙利鉑是否較培美曲賽單藥能帶來更多獲益？為此，本研究回顧性分析2009年1月-2011年2月在上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院接受培美曲賽（力比泰）單藥或培美曲賽（力比泰）聯(lián)合奧沙利鉑（樂沙定）挽救性治療的IV期肺腺癌患者的病例資料，評價(jià)兩種治療方案的療效及安全性，旨在為IV期肺腺癌患者的聯(lián)合化療提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象 共83例PS評分為0分-2分的患者接受培美曲賽（單藥組47例）和培美曲賽聯(lián)合奧沙利鉑（聯(lián)合組36例）治療。單藥組接受培美曲賽500 mg/m2，第1天；聯(lián)合組接受培美曲賽500 mg/m2，第1天，聯(lián)合奧沙利鉑120 mg/m2，第1天，每3-4周為1個(gè)周期，并給予葉酸、VitB12及地塞米松處理。所有患者均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織或細(xì)胞病理學(xué)證實(shí)為肺腺癌；②既往接受含鉑化療和吉非替尼或厄洛替尼治療且病情進(jìn)展或耐藥；③根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control, UICC）第七版NSCLC TNM分期為IV期的肺腺癌患者；④挽救性治療前血常規(guī)及肝、腎功能等指標(biāo)基本正常，無嚴(yán)重心臟病和其它合并癥；⑤既往未接受過培美曲賽化療。兩組患者的具體情況見表1。

1.2 方法 末次隨訪時(shí)間為2011年4月30日，隨訪方式為電話隨訪，中位隨訪時(shí)間為7.4個(gè)月。主要研究終點(diǎn)為無進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival, PFS），即從第1次挽救治療日期開始至客觀證據(jù)表明疾病進(jìn)展或末次隨訪時(shí)間。次要研究終點(diǎn)為客觀反應(yīng)率（objective response rate, ORR）、疾病控制率（disease control rate, DCR）和藥物毒性反應(yīng)。按照實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST 1.1）統(tǒng)一評價(jià)療效，分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、穩(wěn)定（stable disease, SD）和進(jìn)展（progressive disease, PD），其中ORR=CR+PR，DCR=CR+PR+SD。按NCI常見毒性分級標(biāo)準(zhǔn)（CTC 3.0版）評價(jià)毒性反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，年齡比較采用秩和檢驗(yàn)，臨床特征、療效和毒性反應(yīng)比較應(yīng)用Fisher確切概率法。PFS采用Kaplan-Meier法進(jìn)行分析。采用單因素分析及Cox模型進(jìn)行預(yù)后分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效反應(yīng) 83例患者中2例（2.4%）失訪，共81例納入最后療效分析，其中單藥組46例，聯(lián)合組35例。單藥組和聯(lián)合組中位PFS分別為3.6個(gè)月（95%CI: 2.10-5.10）和4.1個(gè)月（95%CI: 2.90-5.30），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.23,P=0.268）。兩組PFS生存曲線見圖1。納入分析的81例患者均可評價(jià)療效，兩組無CR患者，單藥組和聯(lián)合組分別有3例（6.5%）和7例（20%）達(dá)到PR（P=0.092），單藥組和聯(lián)合組患者的DCR分別為56.5%（26例）vs 65.7%（23例）（P=0.493）。

2.2 毒性反應(yīng) 83例患者均可評價(jià)藥物毒性反應(yīng)（表2）。主要毒性反應(yīng)為血液毒性和胃腸道反應(yīng)，單藥組與聯(lián)合組發(fā)生率分別為33.9% vs 47.2%（P=0.460）及21.2% vs 25.0%（P=0.213）。其它毒性包括肝功能異常、皮疹、疲乏、外周神經(jīng)毒性等。單藥組1例因IV度骨髓抑制、粒缺性發(fā)熱導(dǎo)致治療中斷；聯(lián)合組因1例III度骨髓抑制并肝功能異常及1例III度胃腸道反應(yīng)而停用奧沙利鉑。

2.3 預(yù)后因素分析 在以培美曲賽為基礎(chǔ)的挽救性治療中，單因素分析顯示治療前PS評分（HR=6.310,95%CI:2.806-14.191, P＜0.001）和既往化療及靶向治療療效（HR=1.645, 95%CI:1.021-2.650, P=0.041）對患者的PFS有明顯影響，既往手術(shù)治療史（HR=0.601, 95%CI:0.346-1.044, P=0.071）具有影響PFS的趨勢。多因素分析顯示治療前PS評分（HR=6.310, P＜0.001）和既往化療及靶向治療療效（HR=2.297, P=0.049）是肺腺癌患者挽救性治療PFS的獨(dú)立影響因素，既往手術(shù)治療史（HR=0.540, P=0.059）具有影響PFS的趨勢。具體結(jié)果見表3。

3 討論

培美曲賽是多靶點(diǎn)的葉酸拮抗劑，通過干擾細(xì)胞復(fù)制過程中葉酸代謝途徑而發(fā)揮抗腫瘤作用。大型隨機(jī)III期臨床研究[10,11]已證實(shí)培美曲賽在一線、二線化療中療效不劣于吉西他濱和多西他賽，在肺腺癌患者中效果更好，毒副反應(yīng)明顯降低。本研究中單藥組患者取得了令人滿意的治療效果，中位PFS為3.6個(gè)月，比Wu等[6]在文獻(xiàn)中報(bào)道的3.0個(gè)月略長，可能與本研究的病例的PS評分較好有關(guān)。本研究中聯(lián)合組取得了20%的緩解率，明顯高于單藥組的6.5%，結(jié)果略好于2009年薈萃分析[12]中晚期NSCLC二線雙藥化療15.1% vs 單藥7.3%的總體緩解率。此結(jié)果可能與本研究中聯(lián)合組合用奧沙利鉑有關(guān)。既往文獻(xiàn)[13]表明奧沙利鉑作為第三代鉑類藥物，與順鉑、卡鉑具有不完全交叉耐藥性，適用于既往接受順鉑、卡鉑治療敏感或耐藥患者。本研究中聯(lián)合組中位PFS為4.1個(gè)月，略長于單藥組3.6個(gè)月，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與薈萃分析[12]中腺癌亞組雙藥PFS明顯長于單藥不同，結(jié)果

的差異可能與本研究樣本量較小有關(guān)。盡管總體PFS未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但發(fā)現(xiàn)治療中PR患者PFS明顯延長，10例PR患者的中位PFS達(dá)10.2個(gè)月（95%CI: 3.2-17.2），而38例SD患者的中位PFS為5.7個(gè)月（95%CI: 4.4-7.0）。聯(lián)合奧沙利鉑有利于提高挽救性治療人群PR患者比例，為PR患者帶來更大臨床獲益。

表 1 81例挽救性治療的IV期肺腺癌患者的臨床特征Tab 1 The clinical characteristics of 81 phase IV lung adenocarcinoma patients received salvage therapy

表 2 83例挽救性治療的IV期肺腺癌患者的毒性反應(yīng)Tab 2 The toxic side effects of 83 phase IV lung adenocarcinoma patients received salvage therapy

表 3 81例挽救性治療的IV期肺腺癌患者PFS單因素及多因素分析Tab 3 Single-factor and multivariate analysis of PFS for 81 phase IV lung adenocarcinoma patients receiving salvage therapy

圖 1 81例挽救性治療的IV期肺腺癌患者的無進(jìn)展生存曲線Fig 1 Progression-free survival curves of 81 stage IV lung adenocarcinoma patients receiving salvage therapy

本研究中單藥組年齡≥60歲的患者比例高于聯(lián)合組（P=0.025）。進(jìn)一步的分析結(jié)果顯示單藥組與聯(lián)合組年齡≥60歲和年齡＜60歲患者中位PFS分別為4.0個(gè)月 vs 4.1個(gè)月（P=0.920）及2.4個(gè)月 vs 3.6個(gè)月（P=0.512），年齡因素不足以對兩組PFS產(chǎn)生明顯影響。與既往研究[7]相似，本研究亦得出PS評分是挽救性化療患者PFS的獨(dú)立影響因素：PS評分為0分-1分的患者PFS較PS評分為2分的患者明顯延長（P＜0.001）。然而本研究中PS評分為2分的患者亞組病例數(shù)只有9例，可能會對預(yù)后分析結(jié)果產(chǎn)生一定影響。本研究中既往化療和靶向治療疾病均得到控制的患者PFS較其他患者延長（P=0.049），與Girard等[14]報(bào)道相吻合，提示既往化療和靶向治療療效均較好的患者在靶向治療進(jìn)展后更應(yīng)積極接受挽救性治療。另外，單因素分析及Cox模型均提示手術(shù)治療史具有影響PFS的趨勢。手術(shù)治療減輕了腫瘤負(fù)荷，腫瘤異質(zhì)性低于初診的進(jìn)展期肺癌，因此在挽救性治療中疾病相對容易得到控制。既往文獻(xiàn)[6,7]報(bào)道靶向治療PFS≥6個(gè)月的患者更容易從挽救性治療中獲益。本研究中兩類患者之間的PFS未出現(xiàn)明顯差異，分析可能與本研究中聯(lián)合組對靶向治療PFS＜6個(gè)月的患者療效相對優(yōu)于單藥組有關(guān)（中位PFS為3.7個(gè)月 vs 2.4個(gè)月），而對于靶向治療PFS≥6個(gè)月的患者，兩組中位PFS均為4.1個(gè)月。

本研究中觀察到的毒副反應(yīng)輕于既往報(bào)道[9,13]，聯(lián)合組與單藥組相比未見明顯差異，兩組患者耐受性良好，全組僅3例患者被迫中斷治療或停藥。單藥組76.2%（32/42）和聯(lián)合組78.8%（26/33）的進(jìn)展患者接受了進(jìn)一步的化療或/和靶向治療。

本研究為回顧性分析，由于病例入選條件的限制以及研究樣本量相對偏小，結(jié)果的可信度有待進(jìn)一步提高。另外，由于本研究入選患者大多由細(xì)胞病理學(xué)明確診斷，且部分術(shù)后復(fù)發(fā)患者亦未常規(guī)進(jìn)行組織標(biāo)本EGFR表達(dá)或突變的檢測，分子水平的差異是否會影響治療療效還需在今后的研究中加以論證。

總之，培美曲賽聯(lián)合奧沙利鉑用于PS評分較好的IV期肺腺癌患者挽救性治療耐受性良好，與培美曲賽單藥相比顯示出較高的緩解率，但未明顯增加患者的無進(jìn)展生存時(shí)間。兩組的遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步觀察。