李付海 白樺 李夏南 吳梅娜 余榮 石安輝 尹麗 王潔 朱廣迎

在世界范圍肺癌是首位的癌癥致死原因[1]，在中國(guó)肺癌的發(fā)病率和死亡率也均居首位[2]。肺癌包括非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）和小細(xì)胞肺癌兩大類，其中85%為NSCLC[3-5]。傳統(tǒng)上NSCLC包括鱗癌和非鱗癌（non-squamous carcinoma, NSC），NSC又包括腺癌、大細(xì)胞癌及其它類型[6]，約占肺癌總數(shù)的50%-60%[5]。

聯(lián)合放化療是當(dāng)前不可切除的III期NSCLC的主要治療手段，與序貫放化療相比，同步放化療的有效率更高、生存期更長(zhǎng)[7]。研究[8-10]顯示表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）對(duì)伴有EGFR激活突變（外顯子19缺失和外顯子21突變）的晚期NSC患者有效率更高，EGFR突變的晚期肺腺癌患者對(duì)一線化療的有效率更高[8]。

對(duì)于III期NSC患者EGFR突變是否與放化療近期療效和長(zhǎng)期生存相關(guān)，目前尚不清楚。本研究旨在探討EGFR突變狀態(tài)與聯(lián)合放化療近期療效和長(zhǎng)期生存的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 患者資料 對(duì)187例EGFR突變狀態(tài)明確的III期NSC患者進(jìn)行回顧性分析。其中87例患者可評(píng)估放化療療效和2年生存率，患者均接受了含鉑方案化療及同步或序貫胸部放療，同時(shí)滿足以下入選標(biāo)準(zhǔn)：病理學(xué)證實(shí)的NSC，有可測(cè)量的病灶，一般狀態(tài)評(píng)分0分-1分，≤75歲，無(wú)不可控制的糖尿病或其它嚴(yán)重的疾病或并發(fā)癥。128例患者適合評(píng)估一線化療療效。

1.2 EGFR突變檢測(cè) 報(bào)道[11]顯示循環(huán)血液中存在腫瘤細(xì)胞來(lái)源的游離DNA。本研究檢測(cè)標(biāo)本為外周血游離DNA或腫瘤組織，EGFR突變檢測(cè)采用變性高效液相色譜分析法[12]。

1.3 評(píng)估方法 療效評(píng)價(jià)采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[13]。總生存期定義為自病理確診日期至死亡或末次隨訪。EGFR突變定義為外顯子19缺失突變和/或外顯子21置換突變，不含這兩種突變者定義為EGFR野生型。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，率的比較采用卡方檢驗(yàn)。采用Logistic回歸多因素分析評(píng)價(jià)放化療療效和基線特征之間的關(guān)系。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線并接受Log-rank檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者資料 截至2011年1月，共有187例III期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者EGFR突變狀態(tài)明確，EGFR總突變率為40.6%（76/187），女性（46.2%, 42/91）高于男性（35.4%,34/96），不吸煙者（45%, 49/109）高于吸煙者（34.6%,27/78），體重下降＜5%者（43.7%, 73/167）高于體重下降≥5%者（15%, 3/20）。其中87例患者能夠評(píng)估放化療療效和2年生存率，EGFR突變患者39例，EGFR野生型患者48例（表1）。128例患者初始治療采用含鉑方案化療，其中EGFR突變患者55例，EGFR野生型患者73例。

2.2 療效 EGFR突變患者對(duì)聯(lián)合放化療的客觀緩解率為84.6%（33/39），明顯高于EGFR野生型患者（56.3%,27/48）（P=0.004）。包括EGFR突變狀態(tài)、吸煙史、性別、年齡、一般狀況評(píng)分、體重下降、臨床分期、放化療模式、放療劑量為協(xié)變量的多因素分析顯示，EGFR突變（P=0.004）、吸煙（P=0.024）、性別（P=0.039）為獨(dú)立的放化療療效預(yù)測(cè)因素。

表 1 87例放化療患者一般資料Tab 1 Characteristics in patients received chemoradiotherapy

表 2 放化療近期療效Tab 2 Response to chemoradiotherapy

2.3 長(zhǎng)期生存 末次隨訪于2011年1月進(jìn)行，中位隨訪時(shí)間為25.1（2.3-60）個(gè)月，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析亦同時(shí)進(jìn)行。中位生存時(shí)間EGFR突變陽(yáng)性患者為25（4.6-60）個(gè)月，EGFR突變陰性患者為24.5（2.3-58.4）個(gè)月；1年、2年生存率EGFR突變陽(yáng)性患者為84.6%、53.8%，EGFR突變陰性患者為85.4%、50%，兩組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.871）（圖1）。

2.4 放化療后EGFR-TKIs治療 共有29例放化療后疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）的患者接受過(guò)EGER-TKIs治療，其中EGFR突變型患者16例，近期療效為部分緩解（partial response, PR）1例，穩(wěn)定（stable disease, SD）8例，PD 7例。野生型患者13例，SD 6例，PD 7例。接受EGFR-TKIs治療的患者與未接受EGFR-TKIs治療的患者相比，長(zhǎng)期生存無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.271）。

3 討論

本研究顯示在III期NSC患者中EGFR突變意味著更高的放化療近期療效，但與長(zhǎng)期生存無(wú)關(guān)。

圖 1 生存曲線（突變型患者39例，野生型患者48例）Fig 1 Overall survival (Mutated EGFR: n=39, Wild-type EGFR: n=48)

EGFR突變預(yù)示著更高的放化療近期療效，本研究發(fā)現(xiàn)EGFR突變型患者對(duì)聯(lián)合放化療和初治含鉑方案化療的有效率均高于EGFR野生型患者。關(guān)于EGFR突變狀態(tài)與III期NSC聯(lián)合放化療近期療效的關(guān)系尚未見(jiàn)報(bào)道。EGFR野生型患者對(duì)聯(lián)合放化療的有效率與幾項(xiàng)有關(guān)局部晚期NSCLC的研究報(bào)道[14-16]類似。IPASS研究[8]顯示晚期肺腺癌患者對(duì)一線PC方案化療的有效率在突變組高于未突變組（47.3% vs 23.5%）。本研究發(fā)現(xiàn)兩組間雖然近期療效存在明顯差別，但長(zhǎng)期生存不存在明顯差異。對(duì)于EGFR突變的以腺癌為主的晚期NSCLC，多項(xiàng)關(guān)于一線EGFR-TKI與化療對(duì)比的隨機(jī)研究[8,9,17]也有類似發(fā)現(xiàn)：近期有效率差別明顯而長(zhǎng)期生存相似。我們推測(cè)EGFR激活突變使腫瘤細(xì)胞增殖速度更快，一方面其對(duì)治療（包括EGFR-TKIs、化療、放療）的反應(yīng)更敏感，表現(xiàn)為更高的近期療效；另一方面EGFR激活突變使腫瘤細(xì)胞更具侵襲性，更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，一旦進(jìn)展可能發(fā)展更為迅速，從而抵消了近期療效的優(yōu)勢(shì)。

EGFR突變型和野生型患者放化療后疾病進(jìn)展后使用EGFR-TKIs的有效率分別為1/16、0/13。生存分析顯示放化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者使用EGFR-TKIs并未帶來(lái)生存受益（P=0.271）。SWOG S0023[18]是一項(xiàng)針對(duì)III期NSCLC患者經(jīng)EP方案同步放化療+多西他賽鞏固治療后進(jìn)行吉非替尼或安慰劑維持治療的III期臨床研究，此研究沒(méi)有對(duì)入選患者的EGFR突變狀態(tài)進(jìn)行篩查，結(jié)果顯示吉非替尼組和安慰劑組的中位生存期分別為23個(gè)月（n=118）和35個(gè)月（n=125）（P=0.013），吉非替尼維持治療組生存期更短。我們推測(cè)聯(lián)合放化療可能會(huì)改變EGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路，進(jìn)而影響后續(xù)EGFR-TKIs的療效，此推論尚需進(jìn)一步研究論證。

本研究顯示在III期非鱗非小細(xì)胞肺癌中，EGFR突變預(yù)示著更高的放化療近期療效，與長(zhǎng)期生存無(wú)關(guān)。

致謝 向北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院統(tǒng)計(jì)室高飛、張燕對(duì)本研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析方面給予的指導(dǎo)與幫助表示衷心感謝。