張曉飛，魏 興，王香梅

（中北大學(xué) 化工與環(huán)境學(xué)院，山西 太原 030051）

聚（乳酸-氨基酸）共聚物的合成研究進展

張曉飛，魏 興，王香梅

（中北大學(xué) 化工與環(huán)境學(xué)院，山西 太原 030051）

嗎啉-2,5-二酮及其衍生物的開環(huán)聚合作為合成聚（乳酸-氨基酸）共聚物的主要方法，由于其單體繁瑣的合成過程，較低的產(chǎn)率，使得合成共聚物的成本過高，極大限制了其在醫(yī)藥領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，為此，研究人員已經(jīng)開始探索新的合成方法。對近幾年來氨基酸與丙交酯的共聚和氨基酸與乳酸的直接熔融聚合的研究情況進行介紹。

嗎啉-2,5-二酮及其衍生物;聚（乳酸-氨基酸）共聚物;共聚;直接熔融聚合

Progress in Research on the Synthesis of Poly(lactic acid-co-amino acid)Copolymers

Abstract:The ring-opening polymerization of morpholine-2,5-dione and its derivatives is the main method to produce the poly(lactic acid-coamino acid)(PLAA).The complex synthesis of monomers and low yield causes high cost of synthetic copolymers,it limits a wide application in medicine to a large extent.Therefore the researchers have been exploring the new synthetic methods.The recent progresses in study on the copolymerization of amino acid and lactide and the direct melt polymerization of amino acid and lactic acid are introduced.

Key words:Morpholine-2,5-dione and its derivatives;poly(lactic acid-co-amino acid)(PLAA);copolymerization;the direct melt polymerization

前 言

聚乳酸(PLA)是一種生物相容性良好、可體內(nèi)降解吸收的生物高分子材料,目前已被廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)和制藥學(xué)等領(lǐng)域[1～3]。然而單純的PLA均聚物,由于具有高的結(jié)晶度、大分子鏈中不含可反應(yīng)活性基團、不具有親水性、降解周期較長、力學(xué)韌性較差等缺陷，限制了它在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的進一步應(yīng)用[4～5]。

聚氨基酸同樣是一類具有良好的生物相容性和體內(nèi)可降解性的高分子，其降解產(chǎn)物氨基酸對人體無毒害作用。聚氨基酸同樣被應(yīng)用于醫(yī)用材料等領(lǐng)域，尤其是帶有反應(yīng)性官能團側(cè)基的聚氨基酸。它不但可以固定具有生物活性的分子，如蛋白質(zhì)、糖類、多肽等，還可以與小肽、藥物或交聯(lián)劑等連接，促進細胞的黏附和生長[6～7]。但由于聚氨基酸大分子內(nèi)和大分子間易形成氫鍵，因此有不溶于多數(shù)溶劑，不易加工成型的缺陷，限制了其在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域如藥物控釋、手術(shù)縫合線和人工皮膚等方面更加廣泛的應(yīng)用[8]。聚（乳酸-氨基酸）共聚物則綜合了兩類聚合物的優(yōu)良性能[9]，其合成研究一直備受人們的關(guān)注。

1 嗎啉-2,5-二酮及其衍生物的開環(huán)聚合

目前，聚（乳酸-氨基酸）共聚物的合成方法主要是以嗎啉-2,5-二酮及其衍生物為單體的均聚或與丙交酯的共聚（如圖1，圖2所示），關(guān)于這方面的研究，已有大量的文獻報道，在此不再贅述[10-15]。

圖1 嗎啉-2,5-二酮及其衍生物的開環(huán)聚合Fig.1 Ring-opening polymerization of morpholine-2,5-dione and its derivatives

圖2 嗎啉-2,5-二酮及其衍生物與丙交酯的共聚Fig.2 Ring-opening copolymerization of morpholine-2,5-dione and its derivatives and lactide

嗎啉-2,5-二酮及其衍生物的制備過程復(fù)雜，溶劑消耗量大，反應(yīng)時間長，副反應(yīng)不可避免，產(chǎn)率低，且開環(huán)活性不高，導(dǎo)致聚合物中氨基酸含量較少，聚合物相對分子質(zhì)量難以得到進一步的提高。而對于丙交酯，其純度直接影響著聚合物相對分子質(zhì)量的大小，為了獲得高相對分子質(zhì)量的聚合物，必須對其進行復(fù)雜繁瑣的純化過程[1]。總之，單體的制備和純化過程成本過高，以及單體開環(huán)活性較低，極大的影響了共聚物的廣泛應(yīng)用[10]。因此，如何降低合成成本逐漸受到了更多研究者的關(guān)注。

2 氨基酸與丙交酯的共聚

有研究者用氨基酸直接與丙交酯共聚得到聚（乳酸-氨基酸）共聚物，不但降低了聚乳酸改性的成本，而且得到的共聚物性能優(yōu)良。例如,1997年，Barrera等[16]報道了丙交酯與賴氨酸的直接共聚,聚合物中賴氨酸單體含量為10.6%,在室溫條件下最后得到的聚合物相對分子質(zhì)量為15000,產(chǎn)率20%;如果在低溫和長時間的反應(yīng)條件下,其相對分子質(zhì)量最大可達94000,且降解性比聚乳酸有明顯的改善。2002 年，Hosei Shinoda 等[17～18]在無催化劑和溶劑存在的條件下，用L-天冬氨酸分別與丙交酯和乙/丙交酯進行共聚，得到了含有聚琥珀酰亞胺片段的具有兩親性的支鏈型聚（天冬氨酸-乳酸）共聚物和聚（天冬氨酸-乳酸-羥基乙酸）共聚物，該共聚物既能溶于一般的有機溶劑，又能通過與氫氧化鈉溶液反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成含有羧酸鈉鹽側(cè)基的親水性聚（天冬氨酸-乳酸）共聚物，相對分子質(zhì)量高達兩萬多，且降解性能良好。但總體而言,有關(guān)丙交酯與氨基酸的直接共聚改性聚乳酸仍然少有報道,還有待進一步的研究。

3 氨基酸與乳酸的熔融共聚

相對于用氨基酸與丙交酯共聚，有關(guān)氨基酸與乳酸的直接熔融共聚似乎更具有吸引力，其原材料價格低廉，合成過程簡單，將使得氨基酸改性聚乳酸的成本大大降低。2007年，鄭玉斌等[19]以氯化亞錫二水合物為催化劑，以L-乳酸、羥基乙酸和4-羥基脯氨酸為原料直接熔融聚合得到聚（L-乳酸-羥基乙酸-4-羥基脯氨酸）共聚物，該聚合物帶有活性官能團側(cè)基胺基，且可通過改變L-乳酸和羥基乙酸的含量來調(diào)節(jié)其降解性能。2008年，雷自強等[20]以氯化亞錫為催化劑直接加熱L-谷氨酸、外消旋乳酸和羥基乙酸混合物，得到含有戊二酰亞胺單元的支鏈共聚物，該聚合物與Hosei Shinoda等合成的聚（天冬氨酸-乳酸）共聚物類似，也具有兩親性，既能溶于大多數(shù)的有機溶劑，也能通過與氫氧化鈉溶液反應(yīng)轉(zhuǎn)化為帶有羧酸鈉鹽側(cè)基的親水性聚合物。同年，侯曉娜，汪朝陽等[21]以乳酸、丙氨酸為原料通過熔融聚合法合成出生物降解材料聚 (乳酸-丙氨酸)，并研究了催化劑的種類和用量、聚合溫度、聚合時間等對聚合物特性黏度的的影響。并詳細探討了二者投料比對改性產(chǎn)物相對分子質(zhì)量的影響[22]。其后又以類似的方法合成出聚(乳酸-苯丙氨酸)共聚物、聚(乳酸-亮氨酸)共聚物、聚(乳酸-纈氨酸)共聚物以及聚(乳酸一谷氨酸)共聚物，并分別對其結(jié)構(gòu)性能進行了研究。發(fā)現(xiàn)隨著投料比中氨基酸含量的增加，聚合物由一定的結(jié)晶性逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定形態(tài)，溶解性一般降低，相對分子質(zhì)量也隨之逐漸降低[23～26]。從而為該類共聚物在藥物緩釋、聚酯與尼龍共混增溶劑等領(lǐng)域[27]的應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。2009年，董銳[28]等以乳酸、L-賴氨酸、聚乙二醇為單體，氯化亞錫為催化劑，采用直接熔融縮聚法合成了聚(乳酸-賴氨酸)共聚物。

由于氨基酸的聚合活性比乳酸低，使得直接熔融聚合法合成的共聚物中氨基酸的含量不高，且隨著體系中氨基酸含量的增加，共聚物相對分子質(zhì)量明顯降低，從而限制了共聚物相對分子質(zhì)量的進一步提高。其較小的相對分子量（Mn均不超過4600），目前還只能基本滿足藥物緩釋對聚乳酸類高分子材料相對分子質(zhì)量的要求[29～31]，此外，直接熔融聚合法得到的共聚物均為無規(guī)共聚物。

4 結(jié)論

對于聚（乳酸-氨基酸）共聚物的合成研究，在過去的幾年里，已經(jīng)趨于成熟，因此，在獲得性質(zhì)優(yōu)良的共聚物以滿足在醫(yī)藥領(lǐng)域更廣泛應(yīng)用的前提下，如何降低其合成成本將成為今后研究的重點。

［1］KRICHELDORF H R.Syntheses and application of polylactides［J］.CHEMOSPHERE-OXFORD,2001,43(1):49～54.

［2］YAO-MING ZHAO,ZHAO-YANG WANG,FAN YANG.Characterization of poly(D,L-lactic acid)synthesized by direct melt polymerization and its application in Chinese traditional medicine compound prescription microspheres［J］.Journal of Applied Polymer Science,2005,97(1):195～200.

［3］GUANG-XIN CHEN,HUN-SIK KIM,EUNG-SOO KIM,et al.Synthesis of high-molecular-weight poly(l-lactic acid)through the direct condensation polymerization of l-lactic acid in bulk state［J］.European Polymer Journal,2006,42(2):468～472.

［4］ANDERS S E,MIKAEL S.Properties of lactic acid based polymers and their correlation with composition［J］.Prog Polym Sci.,2002,27:1123～1163.

［5］RAHUL M RASAL,AMOL V JANORKARC.Poly(lactic acid)

modifications［J］.Progress in Polymer Science,2010,35:338～356.［6］OPPERMANN F B,PICKARTZ S,STEINBUCHEL A.Biodegrada

tion of polyamides［J］.Polymer Degradation and Stability,1998,59(1):337～344.

［7］PULAPURA S,KOHN J.Trends in the development of bioresorbable polymers for medical applications［J］.J Biomater Appl.,1992,6(3):216～250.

［8］KIMURA Y,MATSUZAKI Y,YAMANE H,et al.Preparation of block copoly(ester-ether)comprising poly(L-lactide)and poly(oxypropylene)and degradation of its fibre in vitro and in vivo［J］.polymer,1989,30:1342～1349.

［9］MASAHARU ASANO,MASARU YOSHIDA,et al.Enzymatic degradation of sequential polymers containing a tripeptide sequence L-alanine-L-leucine-γ-ethyl L-glutamate and an αhydroxy acid L-lactic acid or α-amino acid L-alanine［J］.Polymer Journal,1988,20(2):281～284.

［10］侯曉娜,汪朝陽,趙海軍,等.氨基酸改性聚乳酸［J］.高分子通報.2007,5:84,94,5,25,35.

［11］李弘,徐杰.氨基酸類生物降解聚合物的合成研究進展［J］.離子交換與吸附.2008,24(3):280～288.

［12］YAKAI FENG,JINTANG GUO.Biodegradable polydepsipeptides［J］.Molecular Sciences,2009,10:549～615.

［13］姚軍燕,楊青芳,范曉東,等.聚(乳酸-氨基酸)共聚物的合成及性能研究進展［J］.材料科學(xué)與工程學(xué)報,2006,24(2):297～300.

［14］張國林,吳秋華,宋溪明,等.聚氨基酸共聚物合成研究進展［J］.高分子材料科學(xué)與工程,2006,22(4):10～14.

［15］田偉偉,陳強,朱彩虹,等.α-羥基酸與α-氨基酸酸共聚物的研究進展［J］.材料導(dǎo)報,2007,17(5):69～72.

［16］BARRERA D A,ZYLSTRA E,LANSBURY P T,et al.Copolymerization and degradation of poly(lactic acid-co-lysine)［J］.Macromolecules,1997,25(8):1234～1236.

［17］HOSEI SHINODA.A novel type amphiphilic biodegradable copolymer comprising polysuccinimide and polylactide segments:acceleration ofhydrolysisrate ofPLA ［J］.Polymer preprints,2002,43(2):762.

［18］HOSEI SHINODA,YUKIKO ASOU,AKIO SUETSUGU,et al.Synthesis and characterization of amphiphilic biodegradable copolymer,poly(aspartic acid-co-lactic acid)［J］.Macromol.Biosci,2003,3(1):34～43.

［19］DUAN J F,DU J,ZHENG Y B.Synthesis and characterization of a novel biodegradable polymer poly(lactic acid-glycolic acid-4-hydroxyproline)［J］.Appl Polym Sci,2007,103(6):3585.

［20］DEDAI LU,ZONGLI REN,TIANHONG ZHOU,et al.Synthesis and characterization of amphiphilic biodegradable poly(glutamic acid-co-lactic acid-co-glycolic acid)by direct polycondensation ［J］.Journal of Applied Polymer Science,2008,107:3638 ～3643.

［21］侯曉娜,汪朝陽,趙海軍,等.熔融聚合法合成生物材料聚(乳酸-丙氨酸)［J］.化學(xué)研究與應(yīng)用,2008,20(5):527～530.

［22］侯曉娜,汪朝陽,葉瑞榮,等.投料比對丙氨酸直接熔融聚合法改性聚乳酸的影響［J］.材料導(dǎo)報,2009,6,23(6):36～40.

［23］侯曉娜,汪朝陽,羅玉芬,等.新型生物材料聚(乳酸-苯丙氨酸)的直接熔融聚合法制備與表征［J］.氨基酸和生物資源,2008,30(2):27～30

［24］侯曉娜,汪朝陽,羅玉芬,等.新型生物材料聚(乳酸-亮氨酸)的制備與表征［J］.化學(xué)試劑,2008,30(8):561～564.

［25］侯曉娜,汪朝陽,羅玉芬,等.直接熔融聚合法合成聚(乳酸-纈氨酸)［J］.應(yīng)用化學(xué),2009,26(3):273～276.

［26］葉瑞榮,汪朝陽,莫陽青,等.熔融聚合法合成生物材料聚(乳酸-谷氨酸)［J］.材料導(dǎo)報,2010,24(4):94～97.

［27］周海,袁茂全,姚晉榮,等.基于乳酸和β-丙氨酸的聚酯酰胺共聚物合成及降解［J］.高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報,2008,29(7):1456.

［28］董銳,鄭雪琴,唐蘭勤.聚乳酸-氨基酸共聚物的合成及表征［J］.當(dāng)工代化,2009,38(6):559～562.

［29］李雄偉,肖錦,鄧先模,等.微米級聚酯醚嵌段共聚物微球的制備及其蛋白包裹研究［J］.高分子學(xué)報,1997,(5):543～548.

［30］WANG N,WU X S.Stabilization of aspirin by using a lactic/glycolic acid oligomer［J］.Polym Prepr,1997,38(2):568～569.

［31］LI J K,WANG N,WU X S.Novel approach to stabilization of protein drugs in poly(lactic-co-glycolic acid)microspheres［J］.Polym Prepr,1997,38(2):604～605.

ZHANG Xiao-fei,WEI Xing and WANG Xiang-mei

(College of Chemical Engineering and Environment,North University of China,Taiyuan 030051)

TQ 322.97

A

1001-0017（2011）02-0053-03

2010-10-09

張曉飛(1983-)，男，河南滎陽人，在讀研究生，研究方向：功能高分子材料的化學(xué)與技術(shù)。