苯甲酸雌二醇軟膏治療更年期綜合征臨床驗(yàn)證報(bào)告

北京協(xié)和醫(yī)院（100730） 林守清 欒強(qiáng) 魏楊

更年期婦女因卵巢功能衰退導(dǎo)致植物神經(jīng)系統(tǒng)的紊亂，產(chǎn)生各種癥狀。雌激素替代治療能緩解更年期癥狀。苯甲酸雌二醇軟膏（商品名：意泰麗?，批準(zhǔn)文號(hào)：H20000701)是由北京麥迪海藥業(yè)有限公司（原北京石景山制藥廠）研制的一種含雌激素的凝膠，可經(jīng)皮膚涂抹而吸收?，F(xiàn)將苯甲酸雌二醇軟膏治療更年期綜合征臨床驗(yàn)證結(jié)果匯報(bào)如下：

1 驗(yàn)證方案

1.1 研究目的 評(píng)估意泰麗?（苯甲酸雌二醇軟膏）治療更年期綜合征的療效和安全性。

1.2 研究方法 采用開放性隨機(jī)對(duì)照研究。

1.3 研究對(duì)象

1.3.1 例數(shù) 將48例患者按2:1隨機(jī)表分配在試驗(yàn)組和對(duì)照組。試驗(yàn)組32例，對(duì)照組16例。

1.3.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) ①年齡45～65歲；②自然絕經(jīng)半年以上或人工絕經(jīng)術(shù)后；③有潮熱等更年期癥狀并要求治療；④E2＜20pg/ml；⑤FSH40mIU/ml；⑥3個(gè)月內(nèi)未用HRT或其它針對(duì)更年期癥狀的藥物，允許用維生素類、鈣劑和抗高血壓類藥；⑦志愿參加，服從安排，能按要求隨訪者；⑧簽署同意書。

1.3.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①有下列疾病史者：血栓性靜脈炎、血栓形成；嚴(yán)重肝、腎疾?。恢酗L(fēng)；雌激素依賴性腫瘤；子宮內(nèi)膜增生；宮頸巴氏Ⅲ級(jí)以上；嚴(yán)重膽道病。②目前存在下列疾病者：未控制的甲狀腺病、甲狀旁腺疾患、腎上腺病及糖尿病；慢性疾患活動(dòng)期；血栓性靜脈炎、血栓形成；嚴(yán)重的消化道疾病。③長(zhǎng)期使用下列藥物者：抗痙攣藥、抗酸藥、利尿藥、降脂藥、肝素、糖皮質(zhì)激素；④ IUD未取出；⑤超聲波檢查子宮內(nèi)膜厚度5mm；⑥嗜煙酒者；⑦內(nèi)膜增生；⑧已知對(duì)雌激素和/或孕激素過敏；⑨惡性腫瘤（皮膚基底細(xì)胞癌成功切除者除外）；⑩其他活動(dòng)狀態(tài)：篩選時(shí)有血壓上升（收縮壓160mmHg或舒張壓100mmHg，患者服用抗高血壓藥物）；有臨床意義的異常肝功能試驗(yàn)結(jié)果（大于正常上限的2倍）；內(nèi)分泌疾病，除外已控制的甲狀腺疾?。豢偰懝檀忌撸?90mg/dl）；血栓性靜脈炎，栓塞病或血栓栓塞??；營(yíng)養(yǎng)吸收不良性疾?。环逝郑w重指數(shù)≥27）；吸煙；已知酗酒和吸毒；在篩選時(shí)3個(gè)月內(nèi)用IUD；90天內(nèi)使用雌激素和孕激素。

1.4 合并用藥情況 一般驗(yàn)證期不同時(shí)使用其他藥物，但如已服用維生素、鈣、抗高血壓藥物則可不必停藥，禁止同時(shí)使用其他雌激素、孕激素和降脂藥或用草藥治療陰道萎縮和絕經(jīng)癥狀。

1.5 藥品及用法

1.5.1 試驗(yàn)組 ①藥物：苯甲酸雌二醇軟膏；②來源：由北京麥迪海藥業(yè)有限公司提供；③規(guī)格：白色凝膠，每1.5g凝膠內(nèi)含1.35mg苯甲酸雌二醇，相當(dāng)于雌二醇0.98mg，鋁管包裝，每管含1.5g。④用量：每日使用量1.5g，一天一次。

1.5.2 對(duì)照組 ①藥物：愛斯妥凝膠；②來源：法國(guó)法杏大藥廠產(chǎn)品，由北京麥迪海藥業(yè)有限公司提供；③規(guī)格：無色凝膠，每1.8g凝膠內(nèi)含1mg17β-雌二醇，鋁管包裝，每管含量為80g。④用量：每日使用量1.8g凝膠，一天一次。

1.5.3 藥物用法：①每日早晨或晚間敷用（最好在沐浴后），敷于手臂、頸部、臉部、腹部或大腿處。②每月按日歷1～24日用藥，每日分別涂抹一次1.5g苯甲酸雌二醇軟膏或1.8g愛斯妥凝膠，25日至月底停止使用；15～24日并用口服安宮黃體酮片4mg（每日2片，每片2mg）；③兩組藥物使用療程均為4個(gè)月。

1.6 檢查指標(biāo)

1.6.1 效果評(píng)價(jià)指標(biāo) （1）癥狀評(píng)分方法：采用Kupperman評(píng)分法。（2）潮熱癥狀：潮熱后多汗是更年期雌激素不足的典型癥狀，與血管舒縮功能障礙有關(guān)，因此在輕、中、重評(píng)分基礎(chǔ)上，再乘因子“4”。見附表1。（3）其它癥狀：見附表2、3。（4）Kupperman評(píng)分（以中位數(shù)表示）總療效的判斷標(biāo)準(zhǔn)。見附表4。（5）潮熱治療效果。見附表5。

1.6.2 其他指標(biāo) 血雌二醇水平；血FSH水平；體格檢查：體重和血壓；乳房檢查；婦科檢查：包括陰道細(xì)胞防癌檢查和B超測(cè)量?jī)?nèi)膜厚度，如＞5mm，則取活體檢查；實(shí)驗(yàn)室檢查：①血尿常規(guī)；②血生化；肝功：ALT(SGPT)；腎功：Cr；血脂（TG、TCHO、HDL-C、LDL-C）。

1.6.3 不良反應(yīng)記錄 記錄有無如下癥狀：①惡心嘔吐、乳房脹痛、頭疼、白帶過多；②程度分級(jí)，見附表6。

1.7 安全性判斷 對(duì)治療前、治療后1個(gè)月和4個(gè)月后的血壓情況、體重增加、乳腺檢查情況、內(nèi)膜增厚和內(nèi)膜活檢情況以及實(shí)驗(yàn)室各項(xiàng)檢查指標(biāo)進(jìn)行比較。結(jié)果評(píng)判：①無顯著差異為安全；②出現(xiàn)異常為不安全。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、方差分析、秩和檢驗(yàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。

2 結(jié)果

2.1 兩組對(duì)象資料的比較包括年齡、絕經(jīng)年限、身高和體重等。結(jié)果表明：兩組對(duì)象資料十分相似，均無顯著差異，兩組資料具有可比性。見附表7。

2.2 治療效果 因兩組各有3例失訪，故用藥后試驗(yàn)組為29例，對(duì)照組為13例。

2.2.1 臨床癥狀 在治療前、治療1個(gè)月和4個(gè)月時(shí)，兩組Kupperman總評(píng)分（以中位數(shù)表示）。結(jié)果表明：兩組的Kupperman總評(píng)分在用藥1個(gè)月后都有極顯著下降（P=0.0001）。以治療為100%，治療1個(gè)月和4個(gè)月后，分別下降：試驗(yàn)組為45.8%和87.5%；對(duì)照組為62.1%和91.4%。兩組癥狀總評(píng)分的下降情況極為相似，隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，兩組癥狀繼續(xù)改善。見附表8。

雌激素低下引起的絕經(jīng)期癥狀中轟熱癥狀最具代表性，其治療效果的比較結(jié)果表明：潮熱癥狀的改善兩組均極為顯著，用藥第一個(gè)月時(shí)，兩組評(píng)分結(jié)果為完全緩解，分別為20.7%和22.1%。用藥4個(gè)月后，兩組的潮熱治療效果完全緩解率為55.2%和46.2%。見附表9。

2.2.2 血性激素的變化 結(jié)果顯示：無論試驗(yàn)組或?qū)φ战M，用藥后血FSH均有極顯著的下降（均為P＜0.05），血E2水平也均有極顯著的上升（均為P=0.0001）。其水平達(dá)生育年齡卵泡早期。兩組之間無明顯的差異（P＞0.05）。見附表10。

附表1 潮熱癥狀表現(xiàn)及評(píng)分

附表2 其它癥狀類別

附表3 其它癥狀表現(xiàn)及評(píng)分

附表4 Kupperman評(píng)分總療效的判斷標(biāo)準(zhǔn)

附表5 潮熱治療效果

附表6 不良反應(yīng)程度分級(jí)

2.2.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè) 兩組的血尿常規(guī)和肝腎功能均未見有異常變化。對(duì)脂代謝的影響，試驗(yàn)組無明顯變化；對(duì)照組中HDL顯著升高（P＜0.05）和TCHO顯著降低（P＜0.05），兩組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均為P＜0.05）。見附表11。

2.3 安全性

2.3.1 血壓的變化 試驗(yàn)組及對(duì)照組治療前后血壓無明顯改變。

2.3.2 體重的變化 試驗(yàn)組用藥后體重為60.24±7.49Kg，與用藥前的61.38±8.01Kg相比，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。對(duì)照組用藥后體重為57.65±9.02Kg，與用藥前的58.12±9.09Kg相比，也無顯著的變化（P＞0.05）。

2.3.3 乳腺的變化 兩組用藥前后乳房均無明顯變化。

2.3.4 子宮內(nèi)膜厚度的變化 結(jié)果顯示：兩組用藥前后子宮內(nèi)膜的厚度均未出現(xiàn)顯著的差異。見附表12。

2.3.5 副反應(yīng)發(fā)生情況 （1）子宮內(nèi)膜變化：①試驗(yàn)組中有1例用藥后內(nèi)膜增厚6mm，病理結(jié)果為增殖期變化。②對(duì)照組有3例內(nèi)膜增厚超過5mm，分別為9mm、10mm和9mm，病理結(jié)果顯示2例為增殖期內(nèi)膜，1例為增殖期內(nèi)膜部分分泌期變化。③對(duì)照組對(duì)內(nèi)膜的影響較試驗(yàn)組明顯。（2）一般副反應(yīng)：①乳房脹痛試驗(yàn)組有9例（31.0%），對(duì)照組有7例（53.8%）。②白帶增多試驗(yàn)組1例（3.5%），對(duì)照組2例（15.4%）。③兩組的發(fā)生率之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。④一般癥狀均較輕微，個(gè)別稍重，但均為停止治療。⑤試驗(yàn)組有2例，對(duì)照組有1例有胃刺激癥狀。⑥上述癥狀停藥后均自動(dòng)消失。（3）皮膚反應(yīng)：①試驗(yàn)組有局部反應(yīng)3例（10.3%），其中輕度脫皮1例，輕度皮疹2例。②對(duì)照組無局部皮膚反應(yīng)。③兩組發(fā)生率之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。

附表7 兩組年齡、閉經(jīng)年限、身高和體重情況

附表8 兩組癥狀Kupperman總評(píng)分的比較

附表9 潮熱癥狀療效的兩組比較

附表10 兩組用藥前后血FSH和E2水平的變化

附表11 兩組的血尿常規(guī)和肝腎功能檢測(cè)結(jié)果

附表12 兩組用藥前后子宮內(nèi)膜厚度的變化 單位：mm

2.4 陰道出血情況 試驗(yàn)組使用孕激素時(shí)出現(xiàn)撤退性出血者有8例，約占27.6%；對(duì)照組發(fā)生撤退性出血者有7例，約占53.8%。兩組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

3 討論

無論是意泰麗?（苯甲酸雌二醇軟膏）還是愛斯妥凝膠，均能顯著地改善潮熱等絕經(jīng)期癥候群，大多數(shù)在用藥一個(gè)月時(shí)已有極明顯的改善。隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，改善情況更加明顯。兩藥均能升高血內(nèi)雌二醇水平、降低FSH的水平；試驗(yàn)組血內(nèi)雌二醇升高雖不如對(duì)照組明顯，但已到卵泡早期水平。文獻(xiàn)報(bào)道，HRT起作用時(shí)血E2濃度在30pg/ml～150pg/ml范圍內(nèi)。

兩種藥物對(duì)血壓、體重、肝、腎功能未見有明顯不良影響。因兩種藥物均與孕激素序貫應(yīng)用，從而防止了子宮內(nèi)膜的過度增生，使相當(dāng)多的患者出現(xiàn)撤退性子宮出血。兩種藥物的副反應(yīng)均比較輕微。試驗(yàn)組3例出現(xiàn)皮膚副反應(yīng)，程度較輕微，改換涂藥部位后能自動(dòng)消失。對(duì)照組子宮內(nèi)膜增厚病例較多，與血E2水平較高有關(guān)。

4 結(jié)論

苯甲酸雌二醇軟膏（商品名：意泰麗?）是一種治療絕經(jīng)期癥候群效果良好并且安全的藥物。