唐 田 陳 佳 王彥青 馬春銘
(1 深圳海王生物工程股份有限公司,廣東 深圳 518057;2 中南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院,湖南 長(zhǎng)沙 410083)
來(lái)曲唑多晶型的研究
唐 田1陳 佳2王彥青1馬春銘1
(1 深圳海王生物工程股份有限公司,廣東 深圳 518057;2 中南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院,湖南 長(zhǎng)沙 410083)
來(lái)曲唑在不同條件下進(jìn)行了重結(jié)晶,經(jīng)熔點(diǎn)、紅外光譜、差熱分析和粉末X-射線衍射法鑒定,確認(rèn)來(lái)曲唑存在A、B兩種晶型。
來(lái)曲唑;多晶型;X-射線衍射法
來(lái)曲唑(letrozole,1),化學(xué)名為1-[雙(4-氰基苯基)甲基]-1,2,4-三唑,是瑞士諾華有限公司開(kāi)發(fā)的第三代芳香化酶抑制劑,1996年首次在英國(guó)上市。1的體內(nèi)活性比第一代芳香化酶抑制劑氨魯米特(aminoglutethimide,AG)強(qiáng)150~250倍[1]。1可通過(guò)抑制芳香化酶降低雌激素水平,從而消除雌激素對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的刺激作用。體內(nèi)外研究顯示,1能有效抑制雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化,而絕經(jīng)后婦女的雌激素主要來(lái)源于雄激素前體物質(zhì)在外周組織的芳香化,故它特別適用于絕經(jīng)后的乳腺癌患者[2]。
文獻(xiàn)或?qū)@鸞1,3-9]報(bào)道1的熔點(diǎn)各不相同,存在多晶現(xiàn)象。本研究以不同溶劑對(duì)1原藥進(jìn)行重結(jié)晶,經(jīng)熔點(diǎn)、紅外光譜(IR)、差熱分析(DSC)和粉末X-射線衍射法鑒定,確認(rèn)1至少存在A、B兩種不同形態(tài)的結(jié)晶。關(guān)于1的多晶型制備及其晶型方面的研究未見(jiàn)報(bào)道。
DSC 204型差示掃描量熱儀(德國(guó)耐馳儀器制造有限公司);Nicolet Magna 550型紅外光譜儀(美國(guó)Nicolet公司);OptiMelt 120型全自動(dòng)熔點(diǎn)儀(美國(guó)SGS公司);D/max-3A型X射線衍射儀(日本理學(xué)公司)。
1原藥[自制,按文獻(xiàn)[1]操作,得白色結(jié)晶性粉末,含量>99%(HPLC歸一化法)]。
1A:1溶于無(wú)水乙酸乙酯中,加熱溶解,趁熱過(guò)濾,濾液冷卻結(jié)晶,減壓干燥,得白色結(jié)晶性粉末性狀的1A晶型。
1B:1溶于無(wú)水丙酮中,加熱溶解,趁熱過(guò)濾,濾液冷卻結(jié)晶,減壓干燥,得白色結(jié)晶性粉末性狀的1B晶型。
1各種形態(tài)的熔點(diǎn)分別為1A 183~186℃、1B 184~188℃。
分別將白色結(jié)晶性粉末1A、1B樣品(含量>99%,HPLC歸一化法)約3mg置鋁坩堝內(nèi),氛圍為氮?dú)?,坩堝為密閉穿孔狀態(tài),參比物為-Al2O3,溫度基準(zhǔn)物為金屬銦,升溫速度為10℃/min,測(cè)得圖譜見(jiàn)圖1。
圖1 1A和1B的DSC圖譜
分別將白色結(jié)晶性粉末1A、1B樣品約1mg與KBr 200mg混合壓片,測(cè)得紅外光譜見(jiàn)圖2。如果紅外光譜上特征指紋區(qū)485/cm處有1個(gè)平滑而尖銳的中強(qiáng)度吸收峰(圖2),則產(chǎn)物晶型可以確定為1B。這些判斷和粉末X-衍射結(jié)果完全一致。
圖2 1A和1B的紅外光譜圖
工作條件CuK(λ=1.54178?)石墨單色器衍射束單色化,管壓40kV,管流60mA,掃描速度2°/min,在5°~70°范圍內(nèi)連續(xù)掃描,記錄衍射曲線(圖3)。1A、1B射線衍射數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。晶體的X粉末衍射圖譜,幾乎同人的指紋一樣,是特異的,它的衍射線的分布位置和強(qiáng)度有特定的規(guī)律。通過(guò)多次實(shí)驗(yàn)以及和參考文獻(xiàn)[6]對(duì)比,鑒定制得的1晶型分別為1A、1B。另外,還發(fā)現(xiàn)1A、1B型產(chǎn)物在X粉末衍射譜圖上有明顯差別的特征峰。例如2θ角從27°~29°,1A無(wú)明顯的衍射峰,見(jiàn)圖3。而47.3°時(shí),1B無(wú)明顯的衍射峰。我們推測(cè)1的這種多晶型現(xiàn)象可能與分子間和分子內(nèi)的氫鍵有關(guān)。
結(jié)合上述熔點(diǎn)、紅外光譜、差熱分析和粉末X-射線衍射等數(shù)據(jù),可以看出1存在兩種不同晶型狀態(tài)。其中1B的結(jié)晶構(gòu)造與文獻(xiàn)[6]中粉末X-射線衍射數(shù)據(jù)有相似性,但熔點(diǎn)卻不同(實(shí)測(cè)值184~188℃,文獻(xiàn)值[6]180~182℃)。對(duì)于這兩種不同狀態(tài)1的溶解性、溶出度及生物利用度有待進(jìn)一步研究。
表1 1各形態(tài)的X-射線衍射數(shù)據(jù)
圖3 1A和1B的X-射線衍射圖譜
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