雙黃連口腔崩解片的制備及質(zhì)量檢查Δ

祝德秋，段 虎（同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院藥劑科，上海市 200065）

雙黃連口腔崩解片的制備及質(zhì)量檢查Δ

祝德秋＊，段 虎（同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院藥劑科，上海市 200065）

目的：探討雙黃連口崩片制備工藝，優(yōu)化口崩片處方。方法：以黃芩、金銀花、連翹提取物為主藥制備口崩片，采用單因素試驗(yàn)，考察崩解劑、起泡劑和壓力對(duì)制備工藝的影響，以外觀、崩解時(shí)限和黃芩苷、綠原酸、連翹苷的溶出度為指標(biāo)考察制劑質(zhì)量。結(jié)果：處方中各成分的質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為黃芩提取物14.7%、金銀花提取物15.7%、連翹提取物16.3%、微晶纖維素18.0%、交聯(lián)聚維酮15.7%、微粉硅膠0.43%、硬脂酸鎂0.43%、甘露醇14.6%、無(wú)水枸櫞酸2.5%、薄荷腦0.29%、碳酸氫鈉0.63%、阿斯帕坦0.57%；制備的口崩片為褐色圓形片，崩解時(shí)限和溶出度均符合要求。結(jié)論：該制備工藝簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確，緩釋效果理想，可為該制劑進(jìn)一步研究提供理論依據(jù)。

雙黃連口腔崩解片；制備；處方優(yōu)化；質(zhì)量檢查

雙黃連是我國(guó)醫(yī)學(xué)的傳統(tǒng)方劑，是由金銀花、黃芩、連翹3味傳統(tǒng)中藥提取制成的純中藥制劑，在臨床已有幾十年的應(yīng)用歷史，是一種高效、低毒、服用方便和經(jīng)濟(jì)的抗流感病毒藥，臨床常用的制劑有注射劑、普通片劑、顆粒劑、栓劑、口服液等。為方便幼兒、老年人、某些精神疾病患者及臥床體位難變動(dòng)患者的服藥，開(kāi)發(fā)口崩片劑型勢(shì)在必行，目前該劑型在國(guó)內(nèi)還屬于空白。本試驗(yàn)根據(jù)臨床要求，對(duì)雙黃連口崩片進(jìn)行了研制，并對(duì)制備的樣品進(jìn)行了質(zhì)量檢查。

1 儀器與試藥

TDP型單沖壓片機(jī)（上海天祥健臺(tái)制藥機(jī)械有限公司）；1100型高效液相色譜（HPLC）儀（美國(guó)Agilent公司）；D-800LS型智能藥物溶出儀（天津大學(xué)精密儀器廠）；PYCA型片劑硬度儀（上海黃海藥檢儀器廠）。

黃芩提取物、金銀花提取物、連翹提取物（上海世冠恒化工原料有限公司，含量分別為97%、10%、2%）；黃芩苷（含量：95.2%，批號(hào)：110715-200815）、綠原酸（含量≥99.99%，批號(hào)：110753-200413）、連翹苷（含量：98.9%，批號(hào)：110821-200711）對(duì)照品均購(gòu)于中國(guó)藥品生物制品檢定所；交聯(lián)聚維酮（美國(guó)國(guó)際特品公司）；微晶纖維素（MCC，日本旭化成株式會(huì)社）；薄荷腦（黃山天目薄荷藥業(yè)有限公司）；甘露醇（法國(guó)羅蓋特公司）；阿斯帕坦（常州市牛塘化工廠有限公司）；無(wú)水枸櫞酸（湖南爾康制藥有限公司）；硬脂酸鎂、微分硅膠（湖州展望化學(xué)藥業(yè)有限公司）；雙黃連口崩片（筆者自制，批號(hào)：20100601、20100602、20100603）；其他試劑均為分析純。

2 雙黃連口崩片的制備

2.1 崩解劑的選擇

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道和預(yù)試驗(yàn)情況，稱(chēng)取黃芩提取物、金銀花提取物、連翹提取物分別為55、57、75g，制備3批（批號(hào)：001、002、003）不同崩解劑的片劑，按2010年版《中國(guó)藥典》（二部）項(xiàng)下[1]方法測(cè)定崩解時(shí)間。結(jié)果，使用MCC與交聯(lián)聚維酮混合物作為崩解劑有利于加快崩解速度，MCC和交聯(lián)聚維酮用量比在2∶1效果最佳，因此選定單片崩解劑為MCC 50mg、交聯(lián)聚維酮25mg、甘露醇50mg、硬脂酸鎂1.5mg。處方中不同崩解劑種類(lèi)對(duì)崩解時(shí)間的影響見(jiàn)表1。

2.2 起泡劑的選擇

本研究選擇碳酸氫鈉和枸櫞酸反應(yīng)產(chǎn)生二氧化碳起泡。稱(chēng)取雙黃連干顆粒300g，制備3批（批號(hào)：004、005、006）不同配比起泡劑的崩解片，按2010年版《中國(guó)藥典》（二部）項(xiàng)下[1]方法測(cè)定崩解時(shí)間。結(jié)果，碳酸氫鈉與枸櫞酸的用量以1∶4較為合適，總量以2.8%為宜。枸櫞酸用量比例過(guò)少，崩解時(shí)間將明顯下降，過(guò)多則會(huì)影響片劑穩(wěn)定；碳酸氫鈉與枸櫞酸總量不宜過(guò)多，否則產(chǎn)氣量過(guò)大，影響水的滲入，對(duì)崩解劑膨脹不利。最終選定單片起泡劑為碳酸氫鈉2mg、無(wú)水枸櫞酸8mg、交聯(lián)聚維酮30mg、阿斯帕坦2mg、薄荷腦1mg、微粉硅膠1mg、硬脂酸鎂1.5mg。不同起泡劑用量對(duì)崩解時(shí)間的影響見(jiàn)表2。

2.3 硬度的選擇

根據(jù)上述優(yōu)選的處方，制備3批（批號(hào)：007、008、009）不同硬度下的崩解片，按2010年版《中國(guó)藥典》（二部）項(xiàng)下[1]方法測(cè)定崩解時(shí)間、脆碎度。結(jié)果，在較低硬度時(shí)，片劑崩解時(shí)間很短，增加硬度將顯著增加崩解時(shí)間，但脆碎度不符合藥典規(guī)定，因此選擇硬度在15N左右，這樣既保證片劑的崩解速度較快，又能確保片劑在生產(chǎn)、包裝、運(yùn)輸過(guò)程中不破碎。硬度對(duì)崩解時(shí)間的影響見(jiàn)表3。

表1 處方中不同崩解劑種類(lèi)對(duì)崩解時(shí)間的影響Tab 1 Effect of ditferent kinds of disintegrating agents on disintegrating time

表2 不同起泡劑用量對(duì)崩解時(shí)間的影響Tab 2 Effect of ditferent angent ount of foaming aoun on disintegrating time

表3 硬度對(duì)崩解時(shí)間的影響Tab 3 Effect of rigidity on disintegrating time

表4 雙黃連口崩片崩解時(shí)間考察結(jié)果（s）Tab 4 Disintegrating time of Shuanghuanglian orallg disinteg rating tablets（s）

2.4 制備方法

采用直接壓片法制備。以3000片量為例，將甘露醇153g、MCC 189g、交聯(lián)聚維酮75g過(guò)80目篩，加入黃芩、金銀花、連翹提取物分別為150、165、171g，微粉硅膠2.25g，7種物料投入高速混合制粒機(jī)，干混5min，快速攪拌下加入42g水，高速制粒3min，用24目篩制粒，60℃干燥，半干時(shí)40目篩整粒，得雙黃連干顆粒。將干顆粒和過(guò)80目篩的無(wú)水枸櫞酸6.6g、碳酸氫鈉26.4g、交聯(lián)聚維酮90g、阿斯帕坦6g、薄荷腦3g、微粉硅膠2.25g投入三維混合機(jī)中混合10min，繼續(xù)加入硬脂酸鎂4.5g，混合5min，得總混合顆粒。選擇11mm淺弧形沖模，調(diào)節(jié)片重350mg，硬度15N壓片，制成雙黃連口崩片。

3 雙黃連口崩片的質(zhì)量檢查

3.1 外觀

對(duì)3批樣品（規(guī)格：350mg）進(jìn)行外觀檢視，均為褐色圓形片。

3.2 崩解時(shí)限

口崩片突出特點(diǎn)是在口腔內(nèi)靠唾液迅速崩解。本研究采用志愿者口服試驗(yàn)（6位健康志愿者將口崩片置于舌面，檢測(cè)片劑在口腔內(nèi)崩解時(shí)間）和藥典改進(jìn)法（在溶出儀1000mL溶出杯中加入900mL水，控溫37℃，轉(zhuǎn)速50r·min-1，將直徑25mm的10目小籃掛于燒杯內(nèi)壁底部距邊沿85mm處，放入水中開(kāi)始計(jì)時(shí)，片劑崩解出的顆粒全部通過(guò)篩網(wǎng)的時(shí)間為崩解時(shí)間）綜合考察口崩片的崩解時(shí)間[2]，結(jié)果見(jiàn)表4。其中，志愿者法測(cè)定因個(gè)體差異，重復(fù)性較差，但兩種方法測(cè)定時(shí)間總體較為接近。因此，采用藥典改進(jìn)法檢查崩解時(shí)間是有意義的，能體現(xiàn)患者服藥過(guò)程的實(shí)際情況，并且此方法也易于實(shí)施。

3.3 溶出度測(cè)定[2～4]

3.3.1 色譜條件 色譜柱：Hypersil ODS2（250mm×4.6mm，5μm）；流動(dòng)相：0.4%磷酸水溶液（A）-乙腈（B），梯度洗脫（0～11min，A∶B＝88∶12；11～20min，A∶B＝85∶15；20～35min，A∶B＝73∶27；35～36min，A∶B＝70∶30；36～50min，A∶B＝88∶12）；檢測(cè)波長(zhǎng)：235nm；柱溫：30℃；流速：1.0mL·min-1；進(jìn)樣量：20μL。

3.3.2 檢測(cè)方法 由于雙黃連口崩片含有3味中藥，參照2010版《中國(guó)藥典》（二部）項(xiàng)下[1]要求，選用第二法測(cè)定雙黃連的溶出度。以0.4%十六烷基三甲基溴化銨的氯化鈉水溶液（9g氯化鈉溶于1000mL水）為溶劑，用磷酸調(diào)pH值至6.5，轉(zhuǎn)速為100r·min-1，30min 時(shí)取溶液10mL，微孔濾膜濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液；用0.4%十六烷基三甲基溴化銨的氯化鈉水溶液溶解并稀釋制成分別含黃芩苷、綠原酸、連翹苷對(duì)照品100、11、3μg·mL-1的混合溶液作為對(duì)照品溶液。在上述色譜條件下，精密量取供試品溶液20μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取黃芩苷、綠原酸、連翹苷混合對(duì)照品溶液適量，精密稱(chēng)定，同法測(cè)定，按外標(biāo)法計(jì)算每片的溶出量。結(jié)果，30min時(shí)雙黃連口崩片中黃芩苷、綠原酸和連翹苷的溶出度均符合規(guī)定。雙黃連口崩片溶出度測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 雙黃連口崩片溶出度測(cè)定結(jié)果Tab 5 Dissolution rate of Shuanghuanglian orallg disintegrating tablets

3.4 生產(chǎn)工藝驗(yàn)證

根據(jù)篩選的處方工藝，放大雙黃連口崩片的制備試驗(yàn)，制備一批3000片規(guī)模的口崩片，測(cè)定其硬度、脆碎度、崩解時(shí)間、片重差異和黃芩苷、綠原酸、連翹苷的含量及其溶出度。結(jié)果，不同批次制劑的質(zhì)量基本一致，表明該處方和工藝有較好的重現(xiàn)性。3批雙黃連口崩片崩解分析結(jié)果見(jiàn)表6。

4 討論

表6 3批雙黃連口崩片崩解分析結(jié)果Tab 6 Disintegration aralysis of 3batches of Shuanghuanglian orallg disintegrating tablets of the three samples

口腔崩解片要求在短時(shí)間內(nèi)迅速崩解，所以需選擇適宜的崩解劑。MCC具有良好的流動(dòng)性和可壓性，既能作為填充劑還兼有潤(rùn)滑和崩解作用，但其溶脹性差，需與其他崩解劑聯(lián)用以增加崩解效果。因此，本研究還選用了交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂等混合物作為崩解劑，初步考察了崩解劑對(duì)崩解時(shí)間的影響。

由試驗(yàn)得出，處方中各成分的質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為黃芩提取物14.7%、金銀花提取物15.7%、連翹提取物16.3%、微晶纖維素18.0%、交聯(lián)聚維酮15.7%、微粉硅膠0.43%、硬脂酸鎂0.43%、甘露醇14.6%、無(wú)水枸櫞酸2.5%、薄荷腦0.29%、碳酸氫鈉0.63%、阿斯帕坦0.57%。按照該工藝制備的雙黃連口崩片與普通片相比，體外溶出度明顯提高，且方便了服用。由本試驗(yàn)可知，選擇適當(dāng)?shù)膮?shù)，可以提高口崩片的溶出度，縮短崩解時(shí)限。

[1] 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典（二部）[S].2010年版.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄83、附錄89.

[2] 佟 曄，丁雪鷹，高 靜，等.中藥口崩片體外崩解時(shí)限測(cè)定方法的研究[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，30（7）：30.

[3] 陳兩綿，王錦玉，仝 燕，等.雙黃連即型凝膠體外釋藥性研究[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2010，16（17）：7.

[4] 王玉鵬，趙麗華.雙黃連分散片溶出度測(cè)定[J].中國(guó)藥房，2010，21（47）：4473.

Preparation and Quality Examination of Shuanghuanglian Orally Disintegrating Tablets

ZHU De-qiu，DUAN Hu（Dept.of Pharmacy，Tongji Hospital Affiliated to Tongji University，Shanghai 200065，China）

OBJECTIVE：To investigate the preparation technology of Shuanghuanglian orally disintegrating tablets and to optimize the prescription of them.METHODS：Orally disintegrating tablets were prepared using extracts of Scutellaria baicalensis，Lonicera japonica and Forsythia suspensa as main components.The effects of disintegrating agent，foaming agent and pressure on preparation technology were investigated by single factor test.The quality of orally disintegrating tablets was investigated with appearance，disintegrating time，dissolution rate of baicalin，chlorogenic acid and phillyrin as index.RESULTS：The tablets were composed of 14.7%S.baicalensis extract，15.7%L.japonica extract，16.3%F.suspensa extract，18.0%MCC，15.7%PVPP，0.43%micronization silica gel，0.43%magnesium stearate，14.6%mannitol，2.5%citric acid，0.29%menthol，0.63%sodium bicarbonate，0.57%aspartame.The orally disintegrating tablets were brown round tablet，and disintegrating time and dissolution were up to the requirements.CONCLUSION：The method is simple，accurate and sound sustain-released effect in preparation.It also provides basis for further study of preparation.

Shuanghuanglian orally disintegrating tablet；Preparation；Prescription optimization；Quality examination

R284.2；R283.64

A

1001-0408（2011）43-4062-03

Δ上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)科研計(jì)劃項(xiàng)目課題（054119605）

＊主任藥師，博士。研究方向：中藥新制劑。電話(huà)：021-66111216。E-mail：zdq_0726@163.com

2011-04-24

2011-06-18）