p120ctn與惡性腫瘤的研究近況

曹 洋，周京旭，鄧智武(綜述)，林麗珠(審校)

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣州510405;2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，廣州510360)

腫瘤的轉(zhuǎn)移是一個(gè)十分復(fù)雜、多步驟、多基因參與的連續(xù)過程，包括癌細(xì)胞從原發(fā)腫瘤脫落，侵襲鄰近組織，進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，穿透基底膜，浸潤(rùn)周邊組織，在繼發(fā)部位生長(zhǎng)形成轉(zhuǎn)移瘤。隨著分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)的發(fā)展，目前已知細(xì)胞的行為是由許多膜表面的受體、胞內(nèi)外的信號(hào)分子通過各種不同途徑作用的結(jié)果。已發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞信號(hào)分子很多，但它們均通過一定的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(途徑)而影響細(xì)胞的增殖、分化和生物學(xué)行為，包括黏附、侵襲和轉(zhuǎn)移等。連環(huán)蛋白(catenin，cat)的發(fā)現(xiàn)至今已有十余年，被認(rèn)為是一組具有相似結(jié)構(gòu)的胞內(nèi)糖蛋白家族，是黏附分子和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子，參與細(xì)胞黏附和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。其家族成員包括 α-cat、β-cat、γ-cat和 p120 連環(huán)蛋白(p120-catenin，p120ctn)。目前的研究顯示，在多種惡性腫瘤中均發(fā)現(xiàn)p120ctn有異常表達(dá)，p120ctn已逐漸被證實(shí)與腫瘤的轉(zhuǎn)移過程密切相關(guān)。在此就p120ctn分子機(jī)制的研究進(jìn)展及其在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中的可能作用予以綜述。

1 p120ctn的分子基礎(chǔ)

E鈣黏蛋白(E-cadherin，E-cad)是一類介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間相互黏附，具有維持組織結(jié)構(gòu)完整性和極性的鈣依賴性跨膜蛋白，其功能的發(fā)揮不僅需要鈣離子的存在，還需要其胞內(nèi)段與配體鏈蛋白結(jié)合形成鈣黏蛋白復(fù)合體(cadherin catenin complex，CCC)才能起作用。CCC中任何一種分子出現(xiàn)表達(dá)異常都可能反映其正常結(jié)構(gòu)和(或)功能受到破壞并導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。該復(fù)合體對(duì)維持細(xì)胞的正常信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和黏附功能都是必要的。β-cat、γ-cat以互斥的方式與cad的連環(huán)蛋白結(jié)合區(qū)域緊密結(jié)合，而另一端則與α-cat結(jié)合，后者又與肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架結(jié)合形成CCC。而p120ctn的一端與E-cad形成復(fù)合體與cad高度保守的近膜區(qū)相互作用，從而參與cad介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和黏附過程，與癌細(xì)胞黏附、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。p120ctn的一端與E-cad的近膜區(qū)結(jié)合，另一端并不與α-cat結(jié)合，這說明p120ctn在CCC中具有特殊的功能。

p120ctn是1991年作為Src癌蛋白的底物而被新發(fā)現(xiàn)的一種位于細(xì)胞間連接處和細(xì)胞核內(nèi)的連環(huán)素。p120ctn是Armadillo結(jié)構(gòu)蛋白家族成員之一。1998年Keirsebilck等［1］克隆得到人的p120ctn cDNA，全長(zhǎng)2907個(gè)堿基，編碼968個(gè)氨基酸，Genbank編號(hào)是AF062341。p120ctn的全長(zhǎng)多肽鏈中含有11個(gè)拷貝的Armadillo重復(fù)結(jié)構(gòu)，每個(gè)Armadillo重復(fù)結(jié)構(gòu)含有42個(gè)氨基酸殘基。p120ctn的基因由21個(gè)外顯子組成，由于不同的啟動(dòng)子及mRNA水平剪切差異，p120ctn在不同的細(xì)胞可表達(dá)32種不同的同工蛋白質(zhì)［2］。p120ctn的多種亞型以特定的比例共存于不同類型的細(xì)胞中。細(xì)胞類型特有表達(dá)方式的存在說明了各種亞型之間具有不同的功能。例如成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞主要表達(dá)p120ctn 1A;上皮細(xì)胞則表達(dá)較小的亞型，如p120ctn 3A，而非黏附細(xì)胞(如T細(xì)胞、B細(xì)胞)則不表達(dá);p120ctn 4A常作為評(píng)估缺少調(diào)節(jié)性N-末端序列后果的試驗(yàn)工具;而目前對(duì)p120ctn 2A的研究較少，其作用尚不清楚。

2 p120ctn在腫瘤中的作用

目前比較公認(rèn)p120ctn是cad的感受器和決定因素，作為調(diào)節(jié)cad的變阻器或一個(gè)調(diào)定點(diǎn)，它在CCC復(fù)合體中的核心作用是調(diào)節(jié)E-cad的轉(zhuǎn)歸［3-5］。p120ctn可能是參與調(diào)節(jié)E-cad的聚集和E-cad與肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架連接的強(qiáng)度，從而調(diào)節(jié)動(dòng)態(tài)的細(xì)胞黏附，它能通過控制細(xì)胞表面的E-cad的數(shù)量而直接影響?zhàn)じ降膹?qiáng)度。目前對(duì)p120ctn在腫瘤中的作用尚有一定爭(zhēng)議，越來越多的惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)了p120ctn的改變或者缺失，因此大多數(shù)人都認(rèn)為p120ctn是腫瘤抑制因子;但也有些人認(rèn)為它是腫瘤轉(zhuǎn)移的促進(jìn)因子。

2.1 p120ctn能夠抑制腫瘤轉(zhuǎn)移 p120ctn是目前已被證實(shí)與腫瘤的轉(zhuǎn)移過程密切相關(guān)的連環(huán)蛋白［6］。在越來越多的人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)了p120ctn的改變或缺失，近年來國(guó)外已有文獻(xiàn)證實(shí)在大腸癌、膀胱癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌、黑素瘤、子宮內(nèi)膜癌及肝癌組織中p120ctn的表達(dá)發(fā)生了改變，主要有表達(dá)減少或缺失、分布異常，而且在許多病例中，p120ctn的缺失似乎是腫瘤進(jìn)展的早期改變［7-9］。當(dāng)p120ctn的丟失發(fā)生在早期時(shí)，其后導(dǎo)致cad復(fù)合體活性喪失，其原因可能是E-cad的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性依賴于 p120ctn 與它的穩(wěn)定結(jié)合［10，11］，p120ctn的丟失影響了E-cad的穩(wěn)定性，進(jìn)而降低了α-cat、β-cat的黏附水平。同時(shí)，p120ctn也可能會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性地與某些促進(jìn)E-cad解離的因子相互作用，當(dāng)p120ctn表達(dá)缺失時(shí)，這些蛋白可迅速與E-cad結(jié)合，使其降解。p120ctn對(duì)E-cad這種調(diào)節(jié)作用只發(fā)生在轉(zhuǎn)錄后的蛋白水平，在mRNA水平上E-cad的表達(dá)并沒有明顯變化，因此p120ctn對(duì)E-cad的調(diào)節(jié)僅僅是功能水平上的，如調(diào)節(jié)E-cad的穩(wěn)定性，恢復(fù)E-cad從胞質(zhì)到胞膜的定位表達(dá)等，但并不影響E-cad基因本身的轉(zhuǎn)錄。有學(xué)者建立了p120ctn缺陷的腫瘤細(xì)胞株SW84，從而進(jìn)一步研究腫瘤中p120ctn缺失的后果，研究顯示，p120ctn的缺陷導(dǎo)致了E-cad的急劇減少，從而導(dǎo)致了組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)的疏松，使得上皮組織形態(tài)不能得到維持。而重獲p120ctn能通過穩(wěn)定和重獲正常水平的E-cad而恢復(fù)上皮形態(tài)［5］。因此，在一些腫瘤中，形態(tài)和行為的改變可能是因?yàn)閜120ctn的缺失以及所致的E-cad失去穩(wěn)定性而引起的。這種情況下，pl20ctn發(fā)揮著抑制腫瘤的作用。

2.2 p120ctn能夠促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移 E-cad可能因?yàn)樽陨砘蛲蛔兓蛘咭恍┢渌蚨鴣G失。在E-cad表達(dá)缺失的地方，p120ctn可能促進(jìn)了癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。因?yàn)閮H僅通過E-cad丟失來解釋轉(zhuǎn)移的機(jī)制是不可能的，因?yàn)榧?xì)胞黏附的破壞并不一定會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)力增強(qiáng)而發(fā)生侵襲。E-cad丟失先于p120ctn的丟失，導(dǎo)致α-cat和β-cat的降解，p120ctn會(huì)從膜上轉(zhuǎn)移到胞質(zhì)中［12］，異位到胞質(zhì)和胞核的p120ctn啟動(dòng)了癌基因的轉(zhuǎn)錄。它通過調(diào)節(jié)Rho-GTP酶的活性，從而促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移［13］。這些效應(yīng)在 p120ctn過度表達(dá)時(shí)尤其顯著，p120ctn的過度表達(dá)能誘導(dǎo)細(xì)胞的分支和(或)增加細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的能力。在成纖維細(xì)胞中p120ctn的過度表達(dá)誘導(dǎo)了顯著的分支改變，這歸因于RhoA的失活和(或)Racl的激活［14］;而它在上皮細(xì)胞中的過度表達(dá)誘發(fā)了顯著的層形足板的異常延伸。當(dāng)胞質(zhì)中p120ctn的表達(dá)水平升高時(shí)，細(xì)胞的形態(tài)和運(yùn)動(dòng)發(fā)生了明顯的變化。p120ctn與Rho GTP酶的相互作用對(duì)于上皮細(xì)胞中依賴生長(zhǎng)因子的細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和擴(kuò)散是十分重要的［15］。

目前較為一致的認(rèn)識(shí)是p120ctn可以通過改變Rho GTP酶的狀態(tài)進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的黏附和腫瘤的轉(zhuǎn)移，它是cad表達(dá)的感受器，是控制cad作用的可變電阻器和調(diào)定點(diǎn)。但對(duì)于牢固的黏附僅靠cad的穩(wěn)定是不夠的，因?yàn)閜120ctn氨基末端調(diào)節(jié)區(qū)錯(cuò)綜復(fù)雜的信號(hào)也能破壞黏附。一方面，p120ctn的下調(diào)或缺失能促使E-cad的缺失，從而導(dǎo)致腫瘤的形成;另一方面，E-cad的缺失可能使p120ctn轉(zhuǎn)移至胞質(zhì)，通過調(diào)節(jié)Rho GTP酶的活性，從而促使腫瘤的轉(zhuǎn)移［16-19］。

3 常見惡性腫瘤中p120ctn的異常表達(dá)

3.1 肝癌 黃華藝等［20］用RT-PCR檢測(cè)出正常肝組織、肝硬化組織和肝癌組織中均有p120ctn同工蛋白1A和3A表達(dá)。用免疫組織化學(xué)法觀察，2例正常肝組織中p120ctn表現(xiàn)為胞膜表達(dá)而胞質(zhì)無表達(dá);17例癌旁結(jié)節(jié)性肝硬化組織表現(xiàn)為胞膜和胞質(zhì)均有表達(dá)，以胞質(zhì)為主，且胞膜表達(dá)有所增強(qiáng)。17例肝細(xì)胞癌組織中表現(xiàn)為胞膜表達(dá)明顯減弱或消失，而胞質(zhì)表達(dá)則增強(qiáng)，多數(shù)細(xì)胞胞膜表達(dá)呈現(xiàn)不連續(xù)性。

3.2 肺癌 Bremnes等［21］通過對(duì)193例非小細(xì)胞肺癌的研究提出p120ctn的表達(dá)減弱與患者年齡、性別之間無顯著性差異，而與各臨床病理因素相關(guān)。謝成耀等［22］采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)143例非小細(xì)胞肺癌p120ctn表達(dá)情況，其中36例同時(shí)應(yīng)用Western blot方法對(duì)其蛋白表達(dá)和亞型情況進(jìn)行了觀察。結(jié)果正常支氣管黏膜細(xì)胞p120ctn表達(dá)為細(xì)胞膜強(qiáng)陽(yáng)性，而在非小細(xì)胞肺癌中絕大多數(shù)表現(xiàn)為膜表達(dá)減弱或出現(xiàn)胞質(zhì)內(nèi)異位表達(dá)，其異常表達(dá)率為79.7%(114/143)。異常表達(dá)與組織學(xué)類型無關(guān)，但與腫瘤分化程度、分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，與非小細(xì)胞肺癌患者不良預(yù)后呈正相關(guān)。胞質(zhì)的異位表達(dá)更容易出現(xiàn)在胞膜表達(dá)減弱的病例中，鱗癌中胞質(zhì)異位表達(dá)高于腺癌。正常組織中p120ctn總蛋白量明顯高于非小細(xì)胞肺癌，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，研究結(jié)果表明p120ctn在非小細(xì)胞肺癌組織有異常表達(dá)，可作為評(píng)估預(yù)后的輔助指標(biāo)。

3.3 消化道腫瘤 Karayiannakis等［23］發(fā)現(xiàn)，40例胃癌、43例結(jié)腸癌，20例胰腺癌組織中，免疫組化檢測(cè)p120ctn表達(dá)改變分別是70%、65%和60%。最常見的改變形式是胞質(zhì)表達(dá)升高伴胞膜表達(dá)缺失，分別為37%、25%和25%，而異位表達(dá)者分別為15%、19%和20%，完全表達(dá)缺失者分別為18%、21%和15%，但這些改變與腫瘤臨床分級(jí)無關(guān)，提示異常表達(dá)的p120ctn反應(yīng)腫瘤信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的改變。

3.4 乳腺癌 Sarrió等［24］分析326例小葉乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)有88%患者的p120ctn轉(zhuǎn)移到胞質(zhì)，為了證實(shí)p120ctn在胞質(zhì)的定位是E-cad缺乏的結(jié)果，通過5-Aza-2-deoxycytidine處理MDA-231細(xì)胞使內(nèi)源性的E-cad再次表達(dá)，發(fā)現(xiàn) p120ctn從胞質(zhì)移位到胞膜，并且和內(nèi)源性的E-cad共聚集。在Madin-Darby犬腎細(xì)胞，轉(zhuǎn)染轉(zhuǎn)錄因子抑制物Snail、E47或Slug抑制E-cad的表達(dá)，促使p120ctn在胞質(zhì)聚集。因此推測(cè)在小葉乳腺癌的早期階段，缺乏E-cad的正常表達(dá)，導(dǎo)致p120ctn在胞質(zhì)和胞核的聚集，并參與了腫瘤的轉(zhuǎn)移過程，p120ctn可能因此而成為導(dǎo)致乳腺癌的重要因素［23］。Tatsuhiro等［25］用免疫組化方法觀察60例乳腺小葉癌，只有5例出現(xiàn)p120ctn胞膜表達(dá)。同時(shí)用免疫熒光分析法分析乳腺癌細(xì)胞株SKBR-3、ZR75-50、MDA-MB231 和 MDA-MB435S 中p120ctn的表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)p120ctn均表達(dá)于細(xì)胞質(zhì)。

3.5 前列腺癌 在前列腺腫瘤細(xì)胞中，p120ctn的表達(dá)減少與腫瘤的分級(jí)、病程和增殖程度相關(guān)，減少的p120ctn同時(shí)伴隨E-cad、α-cat和CD44水平減少，而減少的CD44與術(shù)前血清中前列腺特異抗原的水平增加有相關(guān)性。p120ctn的減少與血清中前列腺特異抗原水平增加有直接的聯(lián)系，在CCC中其他任何成員則沒有發(fā)生這種現(xiàn)象［26］。

3.6 膀胱移行上皮腫瘤 1996年Shimazui等［27］發(fā)現(xiàn)38%(18/48)的細(xì)胞膜表達(dá)p120ctn減少或缺失，31%(15/48)的腫瘤細(xì)胞表達(dá)異常(胞質(zhì)或胞核)，且均與腫瘤分級(jí)、分期及差的生存預(yù)后有關(guān)。1998年Syrigos等［28］進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，與E-cad及cat的其他成員相比，p120ctn在介導(dǎo)移行上皮細(xì)胞間的黏附及影響腫瘤演進(jìn)方面似乎更具意義。p120ctn異位表達(dá)(84%，57/68)隨腫瘤的分級(jí)和分期的增加而增加，而生存預(yù)后則呈負(fù)相關(guān)。2000年Nakopoulou等［29］發(fā)現(xiàn)70%(71/102)腫瘤細(xì)胞膜表達(dá)減少，分級(jí)及分期越高，減少越顯著;有17%(17/102)的腫瘤細(xì)胞膜表達(dá)完全缺失。

3.7 其他腫瘤 目前已經(jīng)有文獻(xiàn)報(bào)道在惡性黑素瘤、子宮內(nèi)膜癌等惡性腫瘤中檢測(cè)到p120ctn的表達(dá)發(fā)生了改變，主要有表達(dá)減少或缺失、分布異常。

目前的研究均說明p120ctn與惡性腫瘤之間存在著密切聯(lián)系，但同樣存在著很多沒有解決的問題。比如p120ctn到底是癌基因還是抑癌基因;在腫瘤的不同時(shí)期中，p120ctn表達(dá)及作用途徑的差異研究還不十分充分。如果能進(jìn)一步證實(shí)p120ctn的異常表達(dá)是腫瘤進(jìn)展的早期改變，并能針對(duì)p120ctn進(jìn)行干預(yù)，必將對(duì)防治惡性腫瘤產(chǎn)生重大意義。

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