糖尿病患者運(yùn)動試驗(yàn)中心率恢復(fù)對心血管事件的預(yù)測

李全美(綜述)，楊秋萍(審校)

(昆明醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院糖尿病科，昆明650031)

據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)最新預(yù)測，到2030年世界糖尿病患病人數(shù)將達(dá)4.3億。2008年中國糖尿病學(xué)會調(diào)查中國的糖尿病發(fā)病率高達(dá)9.7%，糖尿病已經(jīng)成為一種嚴(yán)重威脅人類健康與生命的疾病。心血管疾病是糖尿病患者致死、致殘的首要原因，尤其糖尿病合并心臟自主神經(jīng)病變時(shí)，無痛性心肌梗死、心源性猝死的發(fā)生率增高，嚴(yán)重影響糖尿病患者的預(yù)后，也大大增加了糖尿病患者的臨床花費(fèi)。早期篩查、診斷冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，阻止臨床事件的發(fā)生，具有顯而易見的價(jià)值及意義。運(yùn)動試驗(yàn)是冠狀動脈疾病診斷和風(fēng)險(xiǎn)評估的重要手段。心率的變化是運(yùn)動試驗(yàn)中檢測的主要指標(biāo)之一，可分為運(yùn)動中心率的增加及運(yùn)動后心率恢復(fù)(heart rate recovery，HRR)。目前許多研究證實(shí)運(yùn)動試驗(yàn)中心率恢復(fù)對心血管疾病的診斷及預(yù)后判斷有重要的應(yīng)用價(jià)值［1-4］，但在糖尿病患者中的研究未見報(bào)道。

1 運(yùn)動試驗(yàn)中心率恢復(fù)

1.1 概述 變時(shí)性是心臟電活動和心臟節(jié)律方面的一個(gè)重要功能，指心率隨著機(jī)體代謝的需要而發(fā)生適應(yīng)性變化。心臟變時(shí)性除運(yùn)動中心率上升速度，還包括運(yùn)動后心率恢復(fù)，反映了迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)對心率的調(diào)節(jié)功能［5-6］。人體在運(yùn)動或是各種病理因素的作用下，交感神經(jīng)激活而迷走神經(jīng)功能減退，引起心率隨機(jī)體代謝需要的增加而適宜增加;運(yùn)動停止后，迷走神經(jīng)活性的恢復(fù)導(dǎo)致心率的迅速下降。國外文獻(xiàn)報(bào)道運(yùn)動負(fù)荷試驗(yàn)后心率恢復(fù)是副交感神經(jīng)活性的標(biāo)記［2］。近年來國內(nèi)外運(yùn)動試驗(yàn)中心率恢復(fù)的研究已經(jīng)涉及冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭、心臟自主神經(jīng)病變等多個(gè)方面，證實(shí)其對心血管疾病的診斷和預(yù)后評估具有重要的應(yīng)用價(jià)值。

心率恢復(fù)指的是停止運(yùn)動后心率下降速度，運(yùn)動結(jié)束后各時(shí)段(1、2、3、4、5 min等)的心率與運(yùn)動中峰值心率的差值，即為運(yùn)動后各時(shí)段心率恢復(fù)值。心率恢復(fù)最重要的檢測方法是運(yùn)動試驗(yàn)，能檢測各種級別運(yùn)動量的變時(shí)功能，除能作出“定性”判斷外，還可以作定量分析。目前心率恢復(fù)異常的截點(diǎn)尚有爭議，國內(nèi)外多采用運(yùn)動后第一分鐘心率恢復(fù)＜18次/min、運(yùn)動后第二分鐘心率恢復(fù)＜42次/min為心率恢復(fù)異常的判定標(biāo)準(zhǔn)［7］。

1.2 心率恢復(fù)異常的病因 心率恢復(fù)異常是變時(shí)功能不全的表現(xiàn)，目前變時(shí)功能不全的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，相關(guān)因素有很多［5］。①年齡因素:在健康人群中，隨年齡的增長，運(yùn)動時(shí)最大心率值逐漸下降。②心肌損害:心肌損害是發(fā)生變時(shí)性不良的解剖學(xué)基礎(chǔ)。已有證據(jù)［8］表明，充血性心力衰竭患者變時(shí)性反應(yīng)發(fā)生了顯著的改變，表現(xiàn)為靜息心率增快，最大負(fù)荷心率下降，代謝-變時(shí)關(guān)系曲線的斜率下降。③自主神經(jīng)功能受損［9］:變時(shí)功能不全患者心率變異性顯著下降，提示自主神經(jīng)功能的損害與變時(shí)性不良的發(fā)生呈正相關(guān)。④心肌缺血:心肌缺血是最早發(fā)現(xiàn)的變時(shí)性不良的原因，弗萊明漢心臟中心的研究［10］表明，變時(shí)功能不全與心肌缺血、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病之間呈強(qiáng)相關(guān)性。缺血造成的室壁運(yùn)動異常、心肌纖維化都與變時(shí)功能異常有關(guān)。⑤竇房結(jié)功能障礙:竇房結(jié)功能障礙者中合并變時(shí)性不良者多見，其表現(xiàn)為靜息心率下降，運(yùn)動時(shí)心率輕微升高，運(yùn)動耐量減弱，運(yùn)動停止后心率的恢復(fù)異常;國內(nèi)鄒操等［11］研究中發(fā)現(xiàn)右冠狀動脈和(或)回旋支病變組的心臟變時(shí)性指數(shù)均低于前降支病變組，右冠狀動脈和(或)回旋支病變的心臟變時(shí)功能明顯比僅伴前降支病變者差，而竇房結(jié)動脈常常來自右冠狀動脈或回旋支，這說明冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者變時(shí)功能不全可能與竇房結(jié)缺血有關(guān)。⑥抗心律失常藥物的負(fù)性變時(shí)作用是引發(fā)變時(shí)性不良的重要基礎(chǔ)或直接原因。⑦吸煙:Srivastava等［12］的研究發(fā)現(xiàn)吸煙合并變時(shí)功能不全者死亡危險(xiǎn)度明顯升高。

2 糖尿病與心率恢復(fù)異常

國外的研究證實(shí)，異常的心率恢復(fù)與代謝綜合征、糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)［13，14］;與空腹血糖、三酰甘油/高密度脂蛋白、血管內(nèi)皮功能障礙、心臟自主神經(jīng)病變等因素密切相關(guān)［15-17］。Jae 等［13］通過觀察1813例健康男子運(yùn)動試驗(yàn)中心率恢復(fù)值，對其進(jìn)行7年左右的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)心率恢復(fù)的減慢與糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)。Seshadr等［15］通過觀察1818例無冠狀動脈疾病患者的心率恢復(fù)情況，發(fā)現(xiàn)心率恢復(fù)與空腹血糖明顯相關(guān)。Nonaka等［17］的研究發(fā)現(xiàn)，靜息心率、糖尿病等自主神經(jīng)功能相關(guān)指標(biāo)對心率恢復(fù)值有預(yù)測價(jià)值。

2.1 糖尿病患者心率恢復(fù)異常的原因 張玉紅等［18］的研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的運(yùn)動試驗(yàn)中心率恢復(fù)值明顯小于非糖尿病者，運(yùn)動停止后心率恢復(fù)是心臟自主神經(jīng)調(diào)節(jié)的結(jié)果，故認(rèn)為異常的心率恢復(fù)可能由自主神經(jīng)功能失調(diào)引起。心臟自主神經(jīng)病變是糖尿病的常見并發(fā)癥，糖尿病引起心臟自主神經(jīng)病變的機(jī)制可能為:①高血糖引起一系列的代謝障礙影響神經(jīng)系統(tǒng);②血管病變引起神經(jīng)缺血;③自身免疫性損害;④神經(jīng)生長因子缺乏［19］。高血糖引起多元醇途徑的活躍，導(dǎo)致山梨醇的堆積，可直接損傷神經(jīng)或因神經(jīng)內(nèi)膜血流降低引起神經(jīng)缺血、缺氧。同時(shí)蛋白激酶C的激活可促使血管收縮，神經(jīng)內(nèi)膜血流降低。自由基的產(chǎn)生和氧化應(yīng)激增強(qiáng)可引起血管內(nèi)皮損傷，同時(shí)也降低了一氧化氮的生物利用度，產(chǎn)生過多一氧化氮會導(dǎo)致過亞硝酸鹽的形成，從而影響血管內(nèi)皮和神經(jīng)元［20］。

糖尿病是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的重要危險(xiǎn)因素，糖尿病患者發(fā)生冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的危險(xiǎn)比非糖尿病增加2～4倍。糖尿病的異常代謝狀態(tài)，如慢性高血糖、胰島素抵抗和血脂代謝紊亂，致糖基化終末產(chǎn)物的產(chǎn)生、炎性反應(yīng)的增強(qiáng)、蛋白激酶的活化作用增強(qiáng)、血液中可溶性選擇素和血管黏附分子增加、同型半胱氨酸分解代謝減弱、血小板活化產(chǎn)生大量的血栓素并易于聚集，最終導(dǎo)致內(nèi)皮損傷、內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)減慢、血小板黏附聚集、內(nèi)皮源性舒血管物質(zhì)減少或縮血管物質(zhì)增加、冠狀動脈張力增高、管腔縮小，使之易患動脈硬化和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，從而出現(xiàn)心肌缺血、心肌病變［21-24］。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病導(dǎo)致心率恢復(fù)異常的機(jī)制目前尚不清楚。有研究［10］認(rèn)為，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病使得心肌供血不良、心肌電生理紊亂、導(dǎo)致交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)張力異常、均衡性失調(diào)，從而影響心率恢復(fù)。

如上所述心率恢復(fù)的減慢與心肌缺血、心肌病變、心臟自主神經(jīng)病變密切相關(guān)，而糖尿病患者易并發(fā)冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心臟自主神經(jīng)病變，因此糖尿病患者中異常的心率恢復(fù)較多見。

2.2 檢測糖尿病患者心率恢復(fù)異常的意義 許多研究證實(shí)，心率恢復(fù)異?？梢宰鳛轭A(yù)測心血管疾病發(fā)生和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病全因病死率的獨(dú)立預(yù)測因子［1-4］。但是目前也有些研究發(fā)現(xiàn)心率恢復(fù)值與冠狀動脈病變無明顯相關(guān)性。Nonaka等［17］通過觀察114例擬診冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的男性患者的單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)成像技術(shù)心肌灌注成像結(jié)果和心率恢復(fù)值，發(fā)現(xiàn)心率恢復(fù)值與心肌缺血無明顯相關(guān)性。Kizilbash等［25］研究也發(fā)現(xiàn)，心率恢復(fù)減慢與18～30歲的青年人冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生無關(guān)。

目前針對糖尿病患者進(jìn)行的心率恢復(fù)研究相對較少，Cheng等［26］2003年觀察分析2333例糖尿病患者的運(yùn)動試驗(yàn)后5 min心率恢復(fù)情況(根據(jù)心率恢復(fù)程度將其分為4組:HRR＜55次/min為一組;55≤HRR≤66次/min為二組;67≤HRR≤75次/min為三組;HRR＞75次/min為四組，并對其進(jìn)行15年左右的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)心率恢復(fù)減慢最明顯的糖尿病患者病死率及全因病死率均較高，提示運(yùn)動試驗(yàn)中心率恢復(fù)可作為糖尿病患者心血管事件發(fā)生及全因病死率的預(yù)測因子。Chacko等［27］觀察890例2型糖尿病患者運(yùn)動試驗(yàn)中的心率恢復(fù)值及心血管事件的發(fā)生情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)心率恢復(fù)減慢的糖尿病患者心血管事件的發(fā)生率及全因病死率較高。Georgoulias等［28］通過觀察糖尿病患者的單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)成像技術(shù)心肌灌注成像結(jié)果和心率恢復(fù)值，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者異常的心率恢復(fù)與心血管事件密切相關(guān)。心率恢復(fù)預(yù)測糖尿病患者心血管事件、全因病死率的機(jī)制可能與糖尿病時(shí)自主神經(jīng)功能紊亂，迷走神經(jīng)活性降低而交感神經(jīng)的活性增強(qiáng)所致［4，9］。

Linda等［9］通過比較分析20例心率恢復(fù)減慢患者的自主神經(jīng)功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)異常的心率恢復(fù)與迷走神經(jīng)活性的降低及交感神經(jīng)活性的增強(qiáng)密切相關(guān)。Ushijimna等［29］通過比較52例心肌梗死患者運(yùn)動試驗(yàn)中心率恢復(fù)情況及運(yùn)動中腎上腺素、B型利鈉肽、乳酸的血漿水平，發(fā)現(xiàn)心率恢復(fù)異常的心肌梗死患者腎上腺素、B型利鈉肽、乳酸的血漿水平較高，提示心率恢復(fù)異常與交感神經(jīng)的過度激活密切相關(guān)。目前研究表明，運(yùn)動結(jié)束后1 min的心率下降速度較快，這是迷走神經(jīng)活性恢復(fù)的結(jié)果，運(yùn)動結(jié)束后2 min內(nèi)交感神經(jīng)活性的降低及迷走神經(jīng)活性恢復(fù)共同作用導(dǎo)致心率下降［30］。心臟自主神經(jīng)病變時(shí)最先波及迷走神經(jīng)，而迷走神經(jīng)活性恢復(fù)在早期心率恢復(fù)的過程中占主導(dǎo)地位。因此運(yùn)動中的心率恢復(fù)可作為檢測早期心臟自主神經(jīng)病變的指標(biāo)。

綜上所述，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心臟自主神經(jīng)病變是糖尿病常見的并發(fā)癥，也是影響運(yùn)動試驗(yàn)中心率恢復(fù)的重要因素。異常的心率恢復(fù)反映心肌缺血、心肌病變、心臟自主神經(jīng)病變，在預(yù)測糖尿病患者心血管事件的發(fā)生率及病死率方面有重要價(jià)值。因此早期檢測糖尿病患者運(yùn)動試驗(yàn)中心率恢復(fù)，將有助于降低糖尿病患者心血管病的發(fā)生率及病死率，同時(shí)可能為糖尿病患者心血管事件的篩查、診斷提供新的途徑和策略。

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