新的P2Y12抑制劑在冠狀動(dòng)脈疾病中的應(yīng)用

韓常寶，賈 寧（綜述），王海玲（審校）

（北京軍區(qū)總院263臨床部心腎內(nèi)科，北京 101149）

二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）在人體生理上由于血小板聚積誘發(fā)止血及在病理上的動(dòng)脈血栓形成中起著重要作用。兩個(gè)血小板受體參與了ADP的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，分別是 GqP2Y1受體和GqP2Y12受體，它們均屬于嘌呤P2受體家族。血小板的聚積均是通過ADP誘導(dǎo)Gq和Gi通路的共同活化發(fā)生的。另外，在ADP誘導(dǎo)的血小板聚積中，P2Y12也參與了血小板的分泌、誘導(dǎo)血小板聚積、血栓素A2的生成及抗血小板功能的被抑制的過程。與P2Y1相比，P2Y12有著很好的選擇性組織分布，可使它成為在介入治療中的誘導(dǎo)分子靶點(diǎn)。事實(shí)上，P2Y12是有效的抗血栓聚積的靶點(diǎn)［1］。

1 第一代和第二代噻氯吡啶類藥物

噻氯吡啶和氯吡格雷都是前體藥物，需要通過細(xì)胞色素P450酶的活化。它和半胱氨酸在P2Y2上共價(jià)，是不可逆的抑制反應(yīng)［1］。由于噻氯吡啶的毒性，目前已被氯吡格雷完全取代。雖然氯吡格雷明確存在抗血小板作用，也存在一些缺點(diǎn):①抗血小板作用遲緩;②存在易變性;③對(duì)于需要冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass graft，CABG）患者，由于它不可逆地抑制P2Y12，故造成出血增加，甚至需要輸血，增加住院時(shí)間。幾項(xiàng)研究已經(jīng)顯示出大約1/3使用氯吡格雷的患者未能顯示P2Y12依賴的抑制血小板功能;氯吡格雷抵抗大部分與CYP56功能缺失相關(guān)，而且對(duì)于非介入治療的普通患者是不利的。在非介入治療而使用氯吡格雷的患者中服用質(zhì)子泵抑制劑得到關(guān)注，認(rèn)為增加了其不良反應(yīng)。然而，近期一項(xiàng)TIMI38研究顯示，對(duì)于服用噻氯吡啶藥物的同時(shí)服用質(zhì)子泵抑制劑與主要的心血管事件的增加無關(guān)［2］。

2 新型P2Y12抑制劑

2．1 普拉格雷 普拉格雷（prasugrel）屬于第3代噻吩吡啶類藥物，可以直接阻斷P2Y12受體，具有較強(qiáng)的抗血小板活性，是氯吡格雷的10～100倍，且受代謝影響較小。與氯吡格雷比較，普拉格雷可以更快速、持續(xù)地抑制血小板聚積。它的化學(xué)結(jié)構(gòu)允許它可以較少地依靠CYP酶而轉(zhuǎn)化活性［3］。與氯吡格雷相比，普拉格雷具有以下幾個(gè)特點(diǎn):①負(fù)荷量后15 min可以在血液中轉(zhuǎn)化為活性成分，30 min達(dá)到最大的血液濃度;②60 mg的普拉格雷較600 mg的氯吡格雷有更大的時(shí)間容積曲線面積;③普拉格雷60 mg負(fù)荷量、10 mg維持量較氯吡格雷300 mg或600 mg負(fù)荷量、75 mg或100 mg的維持量更加快速、有效地抑制P2Y12介導(dǎo)的血小板聚積;④不受CYP酶的理化特性影響;⑤普拉格雷有著更低的易變性和低抵抗性。上述結(jié)果均來自TIMI38試驗(yàn)的結(jié)果。

另外的研究顯示，普拉格雷對(duì)于糖尿病、ST段抬高性心肌梗死、冠心病血管重建的患者較氯吡格雷有更好的抗血栓作用［4-6］。

根據(jù)TIMI38研究結(jié)果，普拉格雷因較氯吡格雷有著有力的抗血小板作用而通常用于高危分層患者或者短期內(nèi)使用，氯吡格雷則應(yīng)用于維持治療。對(duì)于CABG的患者，TIMI38研究也提示:術(shù)后出血的發(fā)生率普拉格雷明顯高于氯吡格雷（13．4%vs．3．2%，P ＜0．01）［7］。

2．2 直接P2Y12抑制劑 坎格瑞洛屬于腺苷三磷酸類的家族，它對(duì)于P2Y12受體具有高度的親和力?？哺袢鹇逶谌祟愊礈煅“逯斜憩F(xiàn)出有力的ADP介導(dǎo)的抑制能力，而不需要轉(zhuǎn)化為活性成分，經(jīng)過靜脈注射后一個(gè)半衰期即3～6 min即可成為活性成分。坎格瑞洛對(duì)其他的P2受體沒有表現(xiàn)出明顯的親和性，盡管對(duì)P2Y13有明顯的非競(jìng)爭性拮抗，但P2Y13沒有在血小板表面暴露［8］。最近的研究表明，坎格瑞洛可以和血小板上一種未能識(shí)別的G蛋白受體結(jié)合而刺激環(huán)磷酸腺苷調(diào)節(jié)抑制血小板功能［9］。

在健康志愿者中觀察坎格瑞洛的有效性和安全性的研究顯示，靜脈注射坎格瑞洛，當(dāng)劑量達(dá)到4μg/（kg·min）時(shí)出現(xiàn)ADP誘導(dǎo)的血小板聚積作用得到抑制，最大劑量時(shí)男性和女性的出血時(shí)間分別增加3．2和2．9倍。靜脈注射20 min后，發(fā)揮抗血小板作用，同時(shí)出血時(shí)間延長［10］。

CHAMPION PLATFORM研究［11］中入選 5362 例擬行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）治療的患者，PCI前分別給予坎格瑞洛和氯吡格雷600 mg，一級(jí)終點(diǎn)是48 h內(nèi)的全因死亡、心肌梗死和緊急血運(yùn)重建率，因結(jié)果并不優(yōu)于氯吡格雷而終止，但次級(jí)終點(diǎn)中坎格瑞洛組的支架內(nèi)血栓和死亡的發(fā)生率較氯吡格雷組低;在安全性的比較上，兩組在輸血的比率及出血事件的發(fā)生率亦無顯著性差異。

2．3 替卡格雷 替卡格雷（ticagrelor）屬于嘧啶類藥物的一種化學(xué)類型。替卡格雷較坎格瑞洛的P2Y12拮抗能力差，而且對(duì)于P2受體無明顯的親和性［10］。研究表明，替卡格雷與P2Y12受體可逆性結(jié)合［12］。最新的一項(xiàng)研究表明，P2Y12受體是替卡格雷非機(jī)械性競(jìng)爭ADP的靶點(diǎn)，表明了獨(dú)立的受體結(jié)合位點(diǎn)的存在［13］。

DISPERSE研究［14］是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照研究，它對(duì)替卡格雷和氯吡格雷的進(jìn)行了比較，200例門診就診的冠心病患者在接受阿司匹林75～100 mg/d治療的同時(shí)給予替卡格雷（50、100、200 mg，2 次/d，或400 mg/d）或氯吡格雷 75 mg/d，應(yīng)用28 d后觀察療效。替卡格雷較氯吡格雷抑制血小板聚積更為快速和有效，只有1例發(fā)生非致死性出血，是因?yàn)榉锰婵ǜ窭?00 mg/d，中等的和次要的出血事件發(fā)生率在替卡格雷治療組中與劑量相關(guān)（29%～51%），在氯吡格雷治療組中為32%。其他事件包括呼吸困難、頭暈、頭痛、血尿。呼吸困難發(fā)生率與劑量相關(guān)（50 mg，每日2次為10%，200 mg，每日2次為16%，400 mg，每日1次為20%）。呼吸困難發(fā)生不嚴(yán)重，而且沒有發(fā)現(xiàn)和充血性心力衰竭或支氣管痙攣相關(guān)。DISPERSE-2研究［15］是對(duì)比替卡格雷和氯吡格雷安全性的比較，該方案為將990例非ST段抬高的ACS患者給予阿司匹林和ACS標(biāo)準(zhǔn)治療后隨機(jī)給予替卡格雷90 mg，每日2次或180 mg，每日2次，另外一組給予氯吡格雷300 mg負(fù)荷量，后給予75 mg/d的維持量，治療時(shí)間為12周，兩組主要出血的發(fā)生率無顯著差異;口服180 mg，每日2次的替卡格雷組易出現(xiàn)2．5 s的室性心律失常;這項(xiàng)研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)使用替卡格雷組的更易出現(xiàn)呼吸困難，其發(fā)生機(jī)制尚不清楚，可能與腺苷介導(dǎo)有關(guān)。DISPERSE-2研究顯示，替卡格雷抑制血小板聚積和劑量相關(guān)，劑量加倍后可以產(chǎn)生更強(qiáng)的抑制水平。

PLATO研究［16］中納入超過18000例因ST段抬高型急性冠脈綜合征而擬行直接PCI治療的患者或非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者，分別給予替卡格雷（180 mg負(fù)荷量，90 mg，每日2次維持量）和氯吡格雷（300 mg或600 mg負(fù)荷量，75 mg，每日1次維持量）。其中65%的患者接受過PCI手術(shù)，隨訪1年，觀察主要終點(diǎn)事件為心血管死亡、心肌梗死或卒中的發(fā)生率。PLATO研究結(jié)果顯示［17］，主要終點(diǎn)事件發(fā)生率在替卡格雷組為9．8%，氯吡格雷組為11．7%;次級(jí)終點(diǎn):心肌梗死的發(fā)生率替卡格雷組顯著低于氯吡格雷組（5．8%vs 6．9%）、心血管死亡替卡格雷組也顯著低于氯吡格雷組（4．0%vs 5．1%），卒中的發(fā)生率兩組間無差異（1．5%vs 1．3%）;全因病死率替卡格雷組為4．5%，氯吡格雷組為5．9%;兩組間主要出血的發(fā)生率無差異（11．6%vs 11．2%）;非CABG患者的主要出血的發(fā)生率（包括致死性腦出血和其他類型的致死性出血）替卡格雷組顯著高于氯吡格雷組（4．5%vs 3．8%）。由此得出結(jié)論，對(duì)于ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征和非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者發(fā)生率，與氯吡格雷比較，替卡格雷能顯著降低心血管死亡和心肌梗死的發(fā)生率。

2．4 依諾格雷 依諾格雷（elinogrel）是一種直接作用、可逆性的P2Y12抑制劑，有靜脈和口服兩種劑型。依諾格雷Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示:依諾格雷對(duì)ADP介導(dǎo)的血小板抑制作用迅速且高效，即使冠狀動(dòng)脈疾病對(duì)氯吡格雷無效患者，依諾格雷亦有良好的作用;單一劑量的依諾格雷24 h內(nèi)達(dá)到最大藥理作用，且無明顯的不良反應(yīng)報(bào)道。對(duì)擇期PCI的Ⅱ期臨床試驗(yàn)也取得較好的結(jié)果［18］。

ERASE心肌梗死研究［19］是一個(gè)平行、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，70例患者在PCI前分別予靜脈注射依諾格雷10、20、40和60 mg，對(duì)照組予安慰劑，所有觀察對(duì)象均在PCI前予氯吡格雷600 mg的負(fù)荷量，術(shù)后4 h再次服氯吡格雷300 mg，評(píng)估主要終點(diǎn)和院內(nèi)出血的發(fā)生率。結(jié)果顯示，兩組的出血發(fā)生率低且無差異，嚴(yán)重心血管事件、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、心電圖ST段的恢復(fù)兩組間無差異。

3 小結(jié)

抑制血小板P2Y12的ADP受體的藥物發(fā)展迅速。在關(guān)注該類藥物抗血板作用的同時(shí)，應(yīng)注意其不良反應(yīng)的發(fā)生，尤其關(guān)注嚴(yán)重出血的不良反應(yīng)。目前現(xiàn)有的藥物中由于普拉格雷不可逆地抑制P2Y12，活性消失緩慢，所以接受CABG手術(shù)患者的出血風(fēng)險(xiǎn)增加。3種直接和可逆的P2Y12拮抗劑:坎格瑞洛、替卡格雷、依諾格雷快速起效和失效，使噻氯吡啶藥物的選擇性增多，特別是當(dāng)需要快速抑制血小板聚積時(shí)。因此，在不久的將來，將有不同的P2Y12抑制劑可供醫(yī)師選擇，可以針對(duì)不同患者和風(fēng)險(xiǎn)情況選擇最合適的抗血栓藥物。

［1］Cattaneo M．ADP receptors anatagonists［M］//Michelson AD，ed．Platelets San Diego，Calif Academic Press，2006:1127-1144．

［2］O'Donoghue ML，Braunwald E，Antman EM，etal．Pharmacodynamic effect and clinicl efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor:an analysis of two randomised trials［J］．Lancet，2009，374（9694）:989-997．

［3］Farid NA，Payne CD，Small DS，etal．Cytochrome P450 3A inhibition by ketoconazole affects prasugrel and clopidogrel pharmacokinetics and pharmacodynamics differently［J］．Clin Pharmacol T-her，2007，81（5）:735-741．

［4］Wiviott SD，Braunwald E，Angiolillo DJ，etal．For the TRITON-TIMI38 Investigators，Greater clinical benefit of more intensive oral antiplatelet therapy with prasugrel in patientswith diabetesmellitus in the Trial to Assess Improvement in Thrombolysis Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel Thrombolysis in Myocardial Infarction 38［J］．Circulation，2008，118（16）:1626-1636．

［5］Montalescot G，Wiviott SD，Braunwald E，etal．For the TRITONTIMI38 investigators，prasugrel compared with clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction（TRITON-TIMI38）;double-blind，randomised controlled trial［J］．Lancet，2009，373（9665）:723-731．

［6］Murphy S，Antman EM，Wiviott SD，etal．For the TRITON-TIMI38 investigators，reduction in recurrent cardiovascular eventswith prasugrel compared with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes froMthe TRITON-TIMI38 trial［J］．Eur Heart J ，2008，29（20）:2473-2479．

［7］Wiviott SD，Braunwald E，McCabe CH，etal．For the TRITON-TIMI38 Investigators，Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes［J］．N Engl JMed，2007，357（20）:2001-2015．

［8］Marteau F，Le Poul E，Communi D，etal．Pharmacological characterization of the human P2Y13 receptor［J］．Mol Pharmacol，2003，64（1）:104-112．

［9］Srinivasan S，Mir F，Huang JS，etal．The P2Y12 antagonists，2-methylthioadenosine 5-monophosphate triethylammoniuMsalt and cangrelor（ARC69931MX），can inhibit human platelet aggregation through a Gi-independent increase in cAMP levels［J］．J Biol Chem，2009，284（24）:16108-16117

［10］Van Giezen JJJ，Humphries RG．Preclinical and clinical studieds with selective reversible direct P2Y12 antagonists［J］．Semin Tromb Hemost，2005，31（2）:195-204．

［11］Deepak L，Micheal Lincoff，Micheal Gibson，etal．For the CHAMPION PLATFORMinvestigators，intraveous platelet blockade with cangrelor during PCI［J］．N Engl J Med，2009，361（24）:2330-2341．

［12］Nawarskas JJ，Clark SM．Ticagrelor:a novel reversible oral antiplatelet agent［J］．Cardiol Rev，2011，19（2）:95-100．

［13］van Giezen JJ，Nilsson L，Berntsson P，etal．Ticagrelor binds to the human P2Y receptor independently froMADP but antagonizes ADP-induced receptors signaling and platelet aggregation［J］．J Thromb Haemost，2009，7（9）:1556-1565．

［14］Husted S，Emanuelsson H，Beptinstall S，etal．Pharmacodynamics，pharmacokinetics，and safety of the oral reversible P2Y12 antagonist AZD6140 with aspirin in patientswith atherosclerosis;a double-blind comparison to clopidogrel with aspirin［J］．Eur Heart J，2006，27（9）:1038-1047．

［15］Cannon CP，Husted S，Harrington RA，etal．For the DISPERSE-2 investgators．Safety，tolerability，and initial efficacy of AZD6140，the first revesible oral adensione diphosphate receptor antagonist，comparewith clopidogrel，in patientswith non-ST-segmentelevation acute coronary syndrome:primary results of the DISPERSE-2 trial［J］．JAMColl Cardiol，2007，50（19）:1844-1851．

［16］James S，AkerbloMA，Cannon CP，etal．Comparison of ticagrelor，the first reversible oral P2Y12 receptor antagonist，with clopidogrel in patients with acute coronary syndrome:rationale，design，and baseline characteristics of the PLATE-let inhibition and patient Outcomes（PLATO）trial［J］．AMHeart J，2009，157（4）:599-605．

［17］Wallentin L，Beeker RC，Budaj A，etal．Ticagrelor versus clopidogrel in patientswith acute coronary syndrome［J］．N Engl JMed，2009，361（11）:1045-1057．

［18］Oestreich JH．Elinogrel，a reversible P2Y12 receptor antagonist for the treatmentof acute coronary syndrome and prevention of secondary thrombotic events［J］．Curr Opin Investig Drugs，2010，11（3）:340-338．

［19］Berger JS，Roe MT，Gibson CM，etal．Safety and feasibility of adjunctive antiplatelet therapy with intravenous elinogrel，a direct-acting and reversible P2Y12 ADP-receptor antagonist，before primary percutaneous intervention in patients with ST-elevation myocardial infarction:the early rapid reversal of platelet thrombosiswith intravenous elinogrel before PCI to optimize reperfusion in acute myocardial infarction（ERASE MI）pilot trial［J］．AMHeart J，2009，158（6）:998-1004．