張 嬿，葉學(xué)鋒，沈 偉，涂 翔，羅 梅

(成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院/臨床醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610075)

糖尿病腎病 (diabetic nephropathy，DN)是糖尿病患者主要的慢性微血管并發(fā)癥之一，目前針對(duì)DN西醫(yī)的主要防治措施不能完全防止DN的發(fā)生、進(jìn)展。因此，積極探索有效的治療手段非常必要。中醫(yī)古籍中無(wú)關(guān)于DN的獨(dú)立病名記載，多在消渴病中依據(jù)其病機(jī)、癥狀描述為“腎消”、“下消”、“尿濁”、“關(guān)格”等，幾千年來(lái)積累了許多治療消渴尿濁的療法和方藥。本文旨在利用循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，初步評(píng)估中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病腎病的療效是否優(yōu)于單純西醫(yī)藥治療。

1 資料和方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，不論其是否采用盲法。

1.1.2 研究對(duì)象

①糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合WHO(1980，1985年或1999年)或者ADA(1997年)診斷標(biāo)準(zhǔn)，DN根據(jù)Mogensen分期標(biāo)準(zhǔn)，不受患者糖尿病類型、年齡、性別、病程及種族的限制;②有DN的癥狀和體征;③尿白蛋白排泄率、24h尿蛋白定量或血清肌酐升高或內(nèi)生肌酐清除率降低等;④排除原發(fā)性腎臟疾病、嚴(yán)重的心血管及肝臟原發(fā)性疾病等。

1.1.3 干預(yù)措施

對(duì)照組采用單純西醫(yī)藥治療，試驗(yàn)組在相同治療的基礎(chǔ)上加用中醫(yī)藥，包括中藥、中成藥、中藥灌腸、中藥注射液，劑量不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

①尿白蛋白排泄率 (UAER)，②24h尿白蛋白排泄量 (UAE)，③24h尿蛋白定量，④內(nèi)生肌酐清除率 (CCr)，⑤尿素氮 (BUN)，⑥血清肌酐(SCr)，⑦總有效率，⑧不良反應(yīng)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①綜述，專家經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，評(píng)價(jià)性文章，理論闡述;②無(wú)隨機(jī)對(duì)照，或中藥與中藥的對(duì)照試驗(yàn)，或單純中藥與西藥的對(duì)照試驗(yàn);③動(dòng)物試驗(yàn)、專門的不良反應(yīng)報(bào)道及藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)等非臨床試驗(yàn)研究。

1.3 資料檢索

計(jì)算機(jī)檢索美國(guó)醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(kù) (Medline，1978—2009年)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(1989—2009年)，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)(1990—2009年)，萬(wàn)方中華醫(yī)學(xué)會(huì)數(shù)字化期刊(1998—2009年)及萬(wàn)方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(1984—2009年)。

1.4 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

各臨床試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量由兩位研究者分別評(píng)判，如遇分歧，則通過(guò)討論或征求第3位研究者的意見解決。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的簡(jiǎn)單方法，從以下4個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià):①隨機(jī)方法是否正確;②是否做到分配隱藏、方法是否正確;③是否采用盲法;④有無(wú)失訪或退出，在有失訪或退出時(shí)是否采用意向性治療分析(ITT)。如果所有4條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)均完全滿足，則該研究存在偏倚的可能性為最小 (A級(jí));如果其中任l條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅為部份滿足，則該研究存在偏倚的中等程度可能性 (B級(jí));如果其中任1條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足，則該研究存在偏倚的高度可能性 (C級(jí))。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

系統(tǒng)分析使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的的Rev-Man4.2.2軟件。計(jì)數(shù)資料采用危險(xiǎn)比率RR及其95%CI;計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差 (WMD)及其95%CI，當(dāng)測(cè)量方法或單位不同時(shí)，則選擇標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差 (SMD)及其95%CI。各臨床試驗(yàn)的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用卡方檢驗(yàn)，若無(wú)統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性，Meta分析選擇固定效應(yīng)模型，若有異質(zhì)性，則分析其來(lái)源，如各試驗(yàn)間無(wú)臨床異質(zhì)性，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型分析，若系各試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量而導(dǎo)致的異質(zhì)性，則按方法學(xué)質(zhì)量等級(jí)進(jìn)行分層分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般特征與方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

全部閱讀全文，最終納入69篇中文隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和1篇中文半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。所有論文被評(píng)為C級(jí)。所有研究均在中國(guó)大陸進(jìn)行，所有患者均為中國(guó)人。其中1個(gè)試驗(yàn)[1]采用了SAS軟件編程單盲法，1個(gè)試驗(yàn)[2]采用了計(jì)算機(jī)隨機(jī) (具體不詳)單盲法，3個(gè)試驗(yàn)[3～5]采用了隨機(jī)表法，3個(gè)試驗(yàn)[6～8]采用了隨機(jī)抽簽，1 個(gè)試驗(yàn)[9]采用了簡(jiǎn)單隨機(jī) (具體不詳)，1個(gè)試驗(yàn)[10]采用了半隨機(jī)方法(按就診順序)，其余試驗(yàn)均未交代具體的隨機(jī)方法 (僅有“隨機(jī)”字樣);未交代隨機(jī)方法的試驗(yàn)中有 2 個(gè)試驗(yàn)[11，12]采用了單盲，1 個(gè)試驗(yàn)[13]采用了雙盲，其余的未交代是否采用盲法;分配隱藏方案均不清楚;有2個(gè)試驗(yàn)[1，14]存在失訪或退出，但未進(jìn)行意向分析。所有研究均提及了各組在年齡、性別、病程、體重指數(shù)等基線方面無(wú)顯著性差異(P＞0．05)，具有可比性，但均未列出具體相關(guān)的統(tǒng)計(jì)分析。

2.2 統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

2.2.1 尿白蛋白排泄率 (UAER)

有17個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行了中西醫(yī)結(jié)合與單純西醫(yī)藥治療間的比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示組間有差異 (P＜0.00001，I2=88.6%)，但各試驗(yàn)具有臨床同質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并。結(jié)果兩組療效有差異 [WMD=－33.32，95%CI(－39.78，－26.85)，P＜0.00001]，故中西醫(yī)結(jié)合治療可進(jìn)一步減少DN的UAER。

2.2.2 24h尿白蛋白排泄量 (UAE)

有18個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行了中西醫(yī)結(jié)合與單純西醫(yī)藥治療間的比較，其中1個(gè)試驗(yàn)[15]分為微量和大量白蛋白尿兩個(gè)亞組，分別納入進(jìn)行評(píng)價(jià)。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示組間有差異 (P＜0.00001，I2=99.3%)。但各試驗(yàn)具有臨床同質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并。結(jié)果顯示兩組療效有差異[WMD= －60.34，95%CI(－82.63， －38.05)，P＜0.00001]，故中西醫(yī)結(jié)合治療可進(jìn)一步減少DN的24h尿白蛋白排泄量。

2.2.3 24h尿蛋白定量

有32個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行了中西醫(yī)結(jié)合與單純西醫(yī)藥治療間的比較，其中1個(gè)試驗(yàn)[16]分為早期DN、臨床DN和晚期DN 3個(gè)亞組，1個(gè)試驗(yàn)[17]在西醫(yī)藥治療的基礎(chǔ)上分別加用了兩種中藥進(jìn)行治療，均分別納入進(jìn)行評(píng)價(jià);有1個(gè)試驗(yàn)[18]僅對(duì)臨床DN組患者進(jìn)行了24h尿蛋白定量，僅將這一組納入評(píng)價(jià)。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示組間有差異 (P＜0.00001，I2=90.7%)。但各試驗(yàn)具有臨床同質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并。結(jié)果顯示兩組療效有差異 [SMD=－1.04，95%CI(－1.33， －0.74)，P＜0.00001]，故中西醫(yī)結(jié)合治療可進(jìn)一步減少DN的24h尿蛋白定量。

2.2.4 內(nèi)生肌酐清除率 (CCr)

有7個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行了中西醫(yī)結(jié)合與單純西醫(yī)藥治療間的比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示組間有差異 (P=0.001，I2=72.9%)。但各試驗(yàn)具有臨床同質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并。結(jié)果顯示兩組療效有差異 [SMD=0.37，95%CI(0.05，0.69)，P=0.02]，故中西醫(yī)結(jié)合治療可進(jìn)一步提高DN 的 CCr。

2.2.5 尿素氮(BUN)

有23個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行了中西醫(yī)結(jié)合與單純西醫(yī)藥治療間的比較，其中1個(gè)試驗(yàn)[16]分為早期DN、臨床DN和晚期DN 3個(gè)亞組，分別納入進(jìn)行評(píng)價(jià);1個(gè)試驗(yàn)[18]分為早期DN和臨床DN兩個(gè)亞組，分別納入進(jìn)行評(píng)價(jià)。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示組間有差異 (P＜0.00001，I2=97.5%)。但各試驗(yàn)具有臨床同質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并。結(jié)果顯示兩組療效有差異 [WMD=－1.59，95%CI(－2.20，－0.98)，P＜0.00001]，故中西醫(yī)結(jié)合治療可進(jìn)一步降低DN的BUN。

2.2.6 血清肌酐 (SCr)

有30個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行了中西醫(yī)結(jié)合與單純西醫(yī)藥治療間的比較，其中1個(gè)試驗(yàn)[16]分為早期DN、臨床DN和晚期DN 3個(gè)亞組，1個(gè)試驗(yàn)[18]分為早期DN和臨床DN兩個(gè)亞組，均分別納入進(jìn)行評(píng)價(jià)。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示組間有差異 (P＜0.00001，I2=99.3%)。但各試驗(yàn)具有臨床同質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并。結(jié)果顯示兩組療效有差異 [WMD= －22.16，95%CI(－28.76， －15.56)，P＜0.00001]，故中西醫(yī)結(jié)合治療可進(jìn)一步降低DN的SCr。

2.2.7 總有效率

有49個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行了中西醫(yī)結(jié)合與單純西醫(yī)藥治療間的比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示組間無(wú)差異 (P=0.78，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并。結(jié)果顯示兩組有差異 [RR=4.41，95%CI(3.74，5.19)，P＜0.00001]，故中西醫(yī)結(jié)合治療可進(jìn)一步提高DN的總有效率。

2.3 不良反應(yīng)

70 個(gè)試驗(yàn)中有 3 個(gè)試驗(yàn)[1，14，19]報(bào)告存在不良反應(yīng)，有 5 個(gè)試驗(yàn)[5，20，21，22，23]明確報(bào)告沒(méi)有不良反應(yīng)發(fā)生，其余均未提及藥物不良反應(yīng)的問(wèn)題。因此本系統(tǒng)評(píng)價(jià)未能對(duì)中西醫(yī)結(jié)合治療的藥物不良反應(yīng)做出評(píng)價(jià)。

2.4 敏感性分析

由于納入的70個(gè)試驗(yàn)的方法質(zhì)量學(xué)均較差，沒(méi)有一篇研究方法學(xué)質(zhì)量為A級(jí)，故無(wú)法進(jìn)行低質(zhì)量研究的敏感性分析;同時(shí)由于70個(gè)試驗(yàn)中僅1 個(gè)試驗(yàn)[13]提及采用了雙盲法，4 個(gè)試驗(yàn)[1，2，11，14]提及采用了隨機(jī)單盲法，且在報(bào)告中均未具體描述盲法的實(shí)施方案，故本系統(tǒng)評(píng)價(jià)無(wú)法進(jìn)行排除未采用盲法的臨床試驗(yàn)的敏感性分析。

2.5 發(fā)表偏倚的評(píng)估

我們對(duì)納入評(píng)估的比較24h尿蛋白定量的32個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行了“漏斗圖”分析，結(jié)果顯示不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，即陰性結(jié)果的試驗(yàn)可能未發(fā)表。

3 討論

DN已成為導(dǎo)致終末期腎病 (ESRD)的主要致病因素。目前針對(duì)DN不少臨床醫(yī)生傾向于中西醫(yī)結(jié)合治療以延緩腎衰進(jìn)程。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)所納入的70個(gè)研究均有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，各研究都提及干預(yù)前組間具有可比性，但總體研究質(zhì)量較低;同時(shí)由于我們中藥劑型的限制，盲法很難做到。所用資料均為已發(fā)表的文獻(xiàn)，缺乏灰色文獻(xiàn)。因此，今后的研究要擴(kuò)大樣本量、嚴(yán)格隨機(jī)分組、進(jìn)行隨機(jī)方案的隱藏、盡可能采用盲法，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，驗(yàn)證其療效與安全性，以獲取最佳證據(jù)。

4 結(jié)論

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果顯示，對(duì)尿白蛋白排泄率、24h尿微量白蛋白量、24h尿蛋白定量、內(nèi)生肌酐清除率、血清肌酐、尿素氮的治療及總有效率上，中西醫(yī)結(jié)合治療優(yōu)于單純西醫(yī)藥治療。但由于本系統(tǒng)評(píng)價(jià)所納入研究存在方法學(xué)上的缺陷，加之評(píng)價(jià)的主要是DN相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，而非終點(diǎn)指標(biāo)，所以中西醫(yī)結(jié)合治療能否改善DN患者的生活質(zhì)量，有效防止ESRD的發(fā)生尚需進(jìn)一步研究。

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