高興笑(綜述)，張惠云(審校)

(山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥經(jīng)典理論教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，濟(jì)南250355)

近年來(lái)，作為情志病證研究領(lǐng)域的代表性病種，經(jīng)前期綜合征(premenstrual syndrome，PMS)備受國(guó)際醫(yī)學(xué)界關(guān)注。文獻(xiàn)報(bào)道［1］PMS在育齡婦女中的發(fā)病率已高達(dá)5%～8%，其中大部分符合經(jīng)前煩躁不安癥(PMDD)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，已嚴(yán)重影響婦女日常生活和工作。國(guó)外研究表明，PMS與5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)等多種神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)有關(guān)［2］。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，PMS的發(fā)生還與體內(nèi)卵巢激素周期性變化有關(guān)，但其生物學(xué)機(jī)制也需要通過(guò)中樞內(nèi)5-HT系統(tǒng)和氨酪酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)，原因在于卵巢激素的周期性改變，需通過(guò)神經(jīng)遞質(zhì)［包括β-內(nèi)啡肽 (β-endorphin，β-EP)、5-HT，甚至還有腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)］的介導(dǎo)影響腦內(nèi)某些區(qū)域功能，從而形成神經(jīng)內(nèi)分泌障礙。

1 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)主要包括5-HT、去甲腎上腺素(noradrenaline，NE)、多巴胺，三者相互作用，相互影響，與精神行為、情緒等密切相關(guān)［3］。

1．1 5-HT 5-HT，又稱血清素，由色氨酸脫羧和羥化而成，主要分布于松果體和下丘腦，其在突觸間隙的消除是通過(guò)重?cái)z取和酶降解機(jī)制完成的，其中以重?cái)z取為主。有學(xué)者［4］認(rèn)為PMS的病理機(jī)制可能涉及到5-HT的原因有以下幾個(gè)方面:①某些5-HT前體物質(zhì)、5-HT、5-HT激動(dòng)劑和5-HT受體激動(dòng)劑都能有效抑制PMS相關(guān)癥狀;②由于色氨酸缺乏而引起的5-HT不足及5-HT受體拮抗劑都能引發(fā)PMS相關(guān)癥狀;③大量研究［5-7］表明，PMS患者腦內(nèi)5-HT存在異常。文獻(xiàn)報(bào)道［8，9］顯示，選擇性5-HT再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)是目前治療PMS及其亞型PMDD最有效的藥物，對(duì)患者的精神、功能和行為上的癥狀都有顯著改善作用，由此提示5-HT水平降低可能是PMS的一種內(nèi)源性表現(xiàn)。5-HT受體可分為 5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4等亞型，Jovanovic等［10］認(rèn)為，卵巢功能異?？烧T發(fā)PMDD患者腦內(nèi)的一些生物化學(xué)變化，其中以5-HT的變化最為明顯，他們應(yīng)用正電子發(fā)射斷層掃描(PET)技術(shù)檢測(cè)PMDD患者腦內(nèi)5-HT1A受體水平，發(fā)現(xiàn)健康女性從卵泡期到黃體期5-HT1A受體有明顯變化，而PMDD患者在此周期內(nèi)5-HT1A受體變化幅度顯著減小。

1．2 多巴胺 多巴胺在影響機(jī)體一般行為和精神活動(dòng)方面發(fā)揮著重要作用，通過(guò)其相應(yīng)的膜受體發(fā)揮作用，目前已分離出五種多巴胺受體，其中D3R在特定應(yīng)激狀態(tài)或病理?xiàng)l件下發(fā)揮某種“平衡緩沖作用”，從而調(diào)節(jié)其他多巴胺受體的作用。有文獻(xiàn)［11］報(bào)道，多巴胺受體激動(dòng)劑，尤其是溴隱亭對(duì)PMS患者乳腺痛癥狀效果優(yōu)于SSRIs和GABA活性復(fù)合物，由此推測(cè)多巴胺及其受體水平下調(diào)可能是PMS的微觀機(jī)制之一。

1．3 NE NE由多巴胺在多巴胺β-羥化酶的催化作用下羥基化而成，兩者關(guān)系密切。中樞去甲腎上腺素系統(tǒng)實(shí)質(zhì)上與應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)相關(guān)，目前認(rèn)為，中樞NE的活動(dòng)既能促焦慮又有抗焦慮效應(yīng)，這種矛盾取決于應(yīng)激過(guò)程是慢性還是急性，以及應(yīng)激是可預(yù)測(cè)的還是不能預(yù)測(cè)，并與所影響的腦區(qū)相關(guān)。在慢性應(yīng)激情況下，下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)系統(tǒng)中NE系統(tǒng)活性的失調(diào)會(huì)將應(yīng)激反應(yīng)的平衡狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)椴±硇詰?yīng)激反應(yīng)。NE受體包括α1、α2和β受體，其中α2分布于突觸前膜，可介導(dǎo)NE異常引起的各種精神疾病。

2 氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)

根據(jù)其對(duì)突觸后神經(jīng)元的興奮性或抑制性作用，氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)可分為興奮性氨基酸(exeitatory aminoaeids，EAAs)和抑制性氨基酸(inhibitory aminoaeids，IAAs)兩類。谷氨酸、天冬氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)中主要的興奮性氨基酸，GABA是CNS中主要的抑制性氨基酸，許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病與CNS內(nèi)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的改變有關(guān)，近年來(lái)，尤其是谷氨酸和GABA在情感障礙發(fā)病機(jī)制中的作用越來(lái)越受到醫(yī)學(xué)界的重視。

2．1 GABA GABA由谷氨酸在谷氨酸脫羧酶誘導(dǎo)下生成，是CNS中介導(dǎo)抑制性突觸傳遞的神經(jīng)遞質(zhì)，通過(guò)GABA-A、GABA-B和GABA-C三種亞型受體介導(dǎo)抗焦慮、鎮(zhèn)痛及維持正常神經(jīng)興奮性等生理效應(yīng)。研究［12］發(fā)現(xiàn)PMDD患者的疾病癥狀在黃體期嚴(yán)重，且GABA-A受體的敏感度及GABA的濃度在此期都有所改變，因此認(rèn)為，這些消極的情緒表現(xiàn)是由GABA-A介導(dǎo)的孕(甾)酮引起的，并提出以下假說(shuō)作為支撐:①在諸如發(fā)情期等特定時(shí)期，介導(dǎo)負(fù)面情緒的某種GABA-A受體亞型的相對(duì)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化;②容易受攻擊的婦女某些特定腦區(qū)的跨膜Cl－濃度可能受興奮性雌激素等物質(zhì)的影響而發(fā)生改變;③對(duì)抑制性神經(jīng)元的抑制可能有助于去抑制作用，從而產(chǎn)生興奮作用。有學(xué)者由PMS患者GABA-A受體調(diào)節(jié)的孕酮代謝產(chǎn)物存在某種程度的異常而推測(cè)GABA-A受體與孕酮的某些代謝產(chǎn)物相關(guān)［13，14］。PMS患者GABA與其A受體形成的復(fù)合物的反應(yīng)性也與非PMS患者不同［15］，但是通過(guò)修飾GABA-A受體是否能緩解PMS的癥狀尚不明確［16］。多數(shù)認(rèn)為GABA與PMS病理機(jī)制相關(guān)的研究都是基于經(jīng)前期主訴癥狀，是由于孕酮撤退引起的假設(shè)，但這種觀點(diǎn)也有待商榷［17，18］。有研究［19，20］認(rèn)為 GABA 與5-HT 神經(jīng)元密切相關(guān)，因?yàn)橐恍?duì)PMS有治療作用的SSRIs，同時(shí)對(duì)生成孕酮代謝產(chǎn)物的酶類有極大的影響，而這些孕酮代謝物對(duì)GABA-A受體有調(diào)節(jié)作用，這與PMS的5-HT假說(shuō)存在一致性。Epperson等［21］報(bào)道，PMDD可能與月經(jīng)周期相關(guān)的皮質(zhì)GABA紊亂有關(guān)。他們采用氫核磁共振波譜法研究了健康女性及經(jīng)前期煩躁不安的女性大腦皮質(zhì)GABA水平，發(fā)現(xiàn)健康女性經(jīng)期大腦皮質(zhì)GABA水平在整個(gè)月經(jīng)周期是下降的，從卵泡期的最高點(diǎn)降至黃體期的最低點(diǎn)，然而患有PMDD的女性從卵泡期到黃體中晚期大腦皮質(zhì)GABA水平不但沒(méi)有隨月經(jīng)周期發(fā)生周期性降低，反而出現(xiàn)了升高的過(guò)程。Andreen等［22］研究發(fā)現(xiàn)，PMDD患者癥狀嚴(yán)重程度與黃體期GABA水平及GABA-A受體敏感性密切相關(guān)，其微觀機(jī)制可能是GABA-A受體活性代謝產(chǎn)物導(dǎo)致孕酮含量發(fā)生變化。

2．2 谷氨酸 谷氨酸是腦內(nèi)主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，可通過(guò)谷氨酸脫羧酶生成GABA，它對(duì)神經(jīng)元的突觸強(qiáng)度和功能等多方面有重要作用。谷氨酸與GABA兩者平衡對(duì)維持腦功能至關(guān)重要，兩者的比值反映了一定的功能狀態(tài)［23］。許多學(xué)者認(rèn)為，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)存在著微妙的興奮/抑制平衡，神經(jīng)遞質(zhì)通過(guò)神經(jīng)分泌網(wǎng)絡(luò)的精細(xì)調(diào)節(jié)來(lái)維持自身的穩(wěn)態(tài)平衡，如果這個(gè)穩(wěn)態(tài)平衡被打破，就可能產(chǎn)生焦慮、抑郁、雙相情感障礙等精神類疾病，因此，有理由認(rèn)為PMS產(chǎn)生的原因之一可能是GABA與谷氨酸的平衡失調(diào)。谷氨酸作用的發(fā)揮主要是通過(guò)α-氨基羥甲基惡唑丙酸(alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid，AMPA)、海人藻酸和 N-甲基-D-天冬氨酸配體門(mén)控性離子通道實(shí)現(xiàn)的。國(guó)外研究［24］發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥氟西汀可激動(dòng)AMPA受體，其激動(dòng)可增加神經(jīng)興奮性，從而產(chǎn)生抗抑郁作用。焦慮大鼠使用N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑地佐環(huán)平可以顯著改善焦慮癥狀。以上研究提示，PMS的分子機(jī)制可能是激動(dòng)或抑制了AMPA受體的基因表達(dá)和(或)活性。也有研究發(fā)現(xiàn)谷氨酸在所有婦女整個(gè)月經(jīng)周期的水平都會(huì)呈周期性變化，但 PMS患者對(duì)這種變化更為敏感［25］。

3 肽類神經(jīng)遞質(zhì)

神經(jīng)肽是CNS內(nèi)具有生命活性的大分子多肽，由于神經(jīng)肽也參與神經(jīng)系統(tǒng)的突觸傳遞，所以也被認(rèn)為是神經(jīng)遞質(zhì)。與經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)不的是神經(jīng)肽一般起效慢，作用持久，且發(fā)揮作用后被酶解失活，不再被突出前膜重新攝取。

3．1 內(nèi)源性阿片肽 內(nèi)源性阿片肽是哺乳動(dòng)物體內(nèi)天然生成的具有阿片樣作用的肽類物質(zhì)的總稱，包括內(nèi)啡肽、腦啡肽、強(qiáng)啡肽、孤啡肽和內(nèi)嗎啡肽等，其中最重要的是含有31個(gè)氨基酸的β-EP。內(nèi)源性阿片肽不能直接進(jìn)入細(xì)胞，只能與細(xì)胞膜上的阿片受體(μ、κ、δ、σ 受體)結(jié)合，通過(guò)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮作用。一些學(xué)者認(rèn)為黃體晚期的內(nèi)源性阿片類物質(zhì)可能參與PMS的發(fā)病機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，PMS患者在黃體晚期及月經(jīng)期的前幾天內(nèi)β-EP水平明顯降低，而非PMS患者則無(wú)降低［26］;阿片受體拮抗劑可改善月經(jīng)前相關(guān)癥狀也進(jìn)一步說(shuō)明內(nèi)源性阿片物質(zhì)與PMS發(fā)病機(jī)制有關(guān)［27］;PMS患者在經(jīng)前期和接近排卵期的 β-EP 水平不同［28，29］，β-EP 撤退假說(shuō)認(rèn)為PMS患者的癥狀表現(xiàn)和疼痛敏感度與內(nèi)源性阿片肽的撤退相關(guān)［30，31］。一項(xiàng)研究［32］同時(shí)對(duì) 27 例 PMS患者和27例正常受試者黃體期和卵巢期進(jìn)行觀察，結(jié)果PMDD患者皮質(zhì)醇、β-EP含量、痛閾值和耐受時(shí)間均低于正常受試者。

3．2 P物質(zhì) P物質(zhì)是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)肽，主要通過(guò)與其特異性受體神經(jīng)激肽1(neurokinin 1，NK1)結(jié)合而發(fā)揮作用。由于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)持續(xù)阻滯NK1受體可增強(qiáng)5-HT及NE神經(jīng)傳遞功能［33，34］，故認(rèn)為SP-NK1受體通路與已知調(diào)節(jié)情緒有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)通路(如5-TH和NE)存在相互交叉，也提示SP可能是通過(guò)影響5-HT和NE等神經(jīng)遞質(zhì)的功能而間接誘發(fā)PMS。

3．3 神經(jīng)肽Y 神經(jīng)肽 Y(neuropeptide，NPY)是一種含有36個(gè)氨基酸的多肽，與去甲腎上腺素、GABA、生長(zhǎng)抑制素等經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)共存，參與攝食、情感調(diào)節(jié)和學(xué)習(xí)記憶等活動(dòng)?，F(xiàn)已知的NPY受體有5 種(Y1、Y2、Y3、Y4、Y5)亞型，目前普遍認(rèn)為 Y2 受體是人腦中主要的NPY受體。越來(lái)越多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及臨床研究資料顯示，NPY與抑郁和焦慮等精神疾病有關(guān)。有報(bào)道［35］NPY系統(tǒng)在輕度抑郁中表達(dá)下調(diào)，認(rèn)為NPY與抑郁、攝食紊亂和焦慮性疾病有關(guān);研究表明應(yīng)激能引起NPY分泌，且NPY的抗應(yīng)激作用明顯超過(guò)了其他內(nèi)源性化合物［36］。相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究［37］結(jié)果顯示，慢性應(yīng)激抑郁大鼠模型組血漿、海馬NPY的含量與對(duì)照組相比明顯下降，大劑量舒郁散治療后大鼠血漿、海馬NPY含量較模型組顯著升高，且抑郁癥患者血漿NPY水平低于正常人，經(jīng)抗抑郁治療后NPY水平提高。

3．4 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素 下丘腦的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)以高親和力作用于促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞膜受體，從而調(diào)節(jié)促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTC)的釋放和生物合成。CRH免疫活性存在于大腦皮質(zhì)、海馬、小腦和丘腦等腦區(qū)，提示CRH可能參與調(diào)節(jié)單胺類遞質(zhì)系統(tǒng)，而后者與PMS的微觀機(jī)制有密切關(guān)系。Rabin等［38］臨床研究表明，PMS患者腎上腺皮質(zhì)對(duì)ACTH的釋放反應(yīng)高于非PMS患者。孕激素撤退可誘發(fā)PMS，其機(jī)制可能是孕激素在黃體期對(duì)下丘腦、垂體有負(fù)反饋?zhàn)饔?，抑制促性腺激素分泌，而PMS患者黃體期由于孕激素撤退，其對(duì)下丘腦的負(fù)反饋?zhàn)饔脺p弱，促性腺激素和促皮質(zhì)素釋放因子分泌增加，進(jìn)而刺激垂體分泌 ACTH及β-EP，由于ACTH不能產(chǎn)生正常的反饋抑制，皮質(zhì)醇分泌增多以及高應(yīng)激型患者孕激素撤退時(shí)的胰島素下降，色氨酸與其他大分子神經(jīng)氨基酸的比例下降，最終導(dǎo)致血清5-HT含量下降，從而激發(fā)PMS。

4 乙酰膽堿

雖然目前尚未發(fā)現(xiàn)明確提出PMS發(fā)病與Ach相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道，但基于與其他神經(jīng)遞質(zhì)間的相互影響，也將其歸為PMS相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)。有研究［39］顯示，拮抗乙酰膽堿N受體可以減輕抑郁患者的抑郁癥狀，增強(qiáng)情緒穩(wěn)定性，人在壓力狀況下，中樞乙酰膽堿更新加快，并促進(jìn)壓力敏感型神經(jīng)激素(皮質(zhì)酮、ACTH、促皮質(zhì)素釋放因子)的釋放，說(shuō)明膽堿能和單胺能系統(tǒng)在調(diào)節(jié)情緒方面有動(dòng)態(tài)交互作用，根據(jù)膽堿能與腎上腺素能平衡學(xué)說(shuō)，前者活性超過(guò)后者引起抑郁，反之引起躁狂，而這兩種疾病的癥狀分別與國(guó)內(nèi)PMS兩種分型的癥狀相似。

5 存在的問(wèn)題和前景展望

目前，有關(guān)PMS生物化學(xué)方面的微觀機(jī)制的研究仍存在許多問(wèn)題:①國(guó)際上尚未建立完全切合該病的動(dòng)物模型及量化的評(píng)價(jià)指標(biāo)，且目前多數(shù)以實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為研究對(duì)象，臨床大樣本研究較少。②國(guó)內(nèi)研究?jī)H限于極少數(shù)團(tuán)隊(duì)或個(gè)人，且許多實(shí)驗(yàn)研究未能結(jié)合PMS的異質(zhì)性，導(dǎo)致研究結(jié)果不一致。③國(guó)內(nèi)研究雖已達(dá)到分子、基因水平，但僅在定性或半定量水平。同時(shí)，由于PMS的發(fā)生涉及環(huán)境、激素、神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)等多因素之間的相互作用，要深入研究其微觀機(jī)制具有一定挑戰(zhàn)性。未來(lái)研究可能從以下方面展開(kāi):將轉(zhuǎn)基因動(dòng)物和基因剔除動(dòng)物應(yīng)用于PMS動(dòng)物模型;將先進(jìn)精準(zhǔn)的取樣、檢測(cè)技術(shù)應(yīng)用于PMS活性物質(zhì)的定量檢測(cè)分析;大樣本的臨床研究及中藥干預(yù)治療也將為今后PMS微觀機(jī)制的研究提供更好的平臺(tái)。

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