胃腸道間質瘤的治療進展

謝澳斯(綜述)，陳君填(審校)

(汕頭大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院胃腸外科，廣東汕頭515041)

20世紀80年代以前，胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumours，GIST)一直被認為是平滑肌腫瘤，直到1983年Mazur等［1］應用免疫組化和電鏡技術，才開始用GIST來描述這種特征的腫瘤。GIST是免疫表型上表達CD117染色陽性，遺傳學上存在頻發(fā)C-KIT基因突變，組織學上富于梭形細胞和上皮樣細胞為特征的胃腸間葉性腫瘤［2］。一直以來，手術切除是主要治療手段，但治療效果一般。目前對于如何將手術切除與靶向治療更有效結合仍未明確，現(xiàn)根據(jù)國內外近期研究結果對GIST的治療進展予以綜述。

1 GIST的外科治療

1．1 局部GIST手術治療 完整的手術切除是治療局部可切除性GIST的金標準。美國國立綜合癌癥網(wǎng)和歐洲臨床腫瘤學會指南都認為腫瘤直徑＞2 cm都應該進行切除，而＜2 cm的腫瘤可以考慮觀察行積極的隨訪［3］。由于GIST一般很少發(fā)生淋巴結轉移，故除非確實發(fā)現(xiàn)淋巴結轉移的證據(jù)，一般不需要行系統(tǒng)的淋巴結清掃，故GIST外科治療的目標是完整切除及陰性的手術切緣。臨床上手術切除的范圍與腫瘤大小、性質、部位、病變、周圍組織的關系、年齡、全身狀況等有關［4］，對于直徑 ＜5 cm 的胃間質瘤，可行胃楔形切除，做到切緣距瘤體2 cm以上以保證切緣陰性;腫瘤直徑＞5 cm或侵襲性生長的，切緣應距腫瘤5 cm以上，可行胃大部切除甚至聯(lián)合臟器切除;對于十二指腸及直腸間質瘤，由于其解剖部位的特殊性，做到局部切除即可，并不一定要求達到切緣距瘤體2 cm的原則;對于小腸間質瘤，兩端切緣應距腫瘤10 cm以上［5］。

1．2 局部進展及廣泛轉移性GIST的手術治療 對于局部進展的GIST，腫瘤已侵犯了鄰近臟器，故難以行完整的手術切除，對于腫瘤已廣泛轉移的患者也無法進行手術切除。目前，美國國立綜合癌癥網(wǎng)和歐洲臨床腫瘤學會指南指南都推薦，對局部進展及轉移性的GIST患者先使用新輔助治療縮小腫瘤體積，予更好地實現(xiàn)切緣陰性外科切除［3］。Bonvalot等［6］對180例不可切除的GIST患者行相應研究，在接受靶向治療后其中22例接受了挽救手術，其中5例需要急癥手術，有3例死亡，另外17例接受擇期手術，15例完全切除。由此可見，新輔助治療在一定程度上能提高GIST的手術切除率。另外，患者對于藥物治療的反映能預測手術的治療效果。復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院腹部外科周燁等［7］指出，若腫瘤對靶向治療有效，建議可進一步接受外科手術，而腫瘤對靶向治療耐藥，一般不推薦手術治療。這也符合Bonvalot等［6］的說法。而且對于藥物治療有效的GIST患者，外科細胞減滅手術能減少腫瘤負荷從而增強疾病控制、提高藥物反應及減少藥物耐受。

1．3 腹腔鏡胃GIST手術治療 腹腔鏡GIST切除術的優(yōu)勢在于術后恢復快，住院時間短。目前腹腔鏡手術治療主要運用于胃的GIST，因胃的GIST較小腸和結直腸侵襲性?。?］。術中腫瘤破裂是引起腹腔播散轉移的重要因素，腹腔鏡下操作難度較開腹大，更易導致腫瘤破裂，特別是對于體積較大的腫瘤，故美國國立綜合癌癥網(wǎng)和歐洲臨床腫瘤學會指南曾建議只對最大徑≤2 cm的間質瘤采取腹腔鏡手術［9，10］。但目前仍認為GIST體積大非腹腔鏡手術的絕對禁忌證，國外學者有報道腹腔鏡手術切除腫瘤的最大徑達 8．5 cm［11，12］。2009 年，歐洲臨床腫瘤學會指南的建議已改為不贊成大間質瘤行腹腔鏡手術［3］。目前普遍認為和接受的腹腔鏡胃間質瘤的手術適應證是:①瘤體直徑≤5 cm;②輔助檢查提示腫瘤邊界整齊、質地均一;③無胃外侵犯和腹腔轉移征象。需要注意的是，在腹腔鏡手術不能做到切緣陰性切除而開腹手術可達到時，應果斷選擇開腹手術［13］。

2 GIST的靶向治療

2．1 輔助治療 2008年，Joensun等［14］提出改良美國國立衛(wèi)生研究院惡性危險分級，將GIST分為極低危、低危、中危、高危，這是決定腫瘤預后的關鍵因素。危險程度越高，術后越容易發(fā)生轉移及復發(fā)。2002年，美國食品藥物管理局批準酪氨酸激酶的抑制劑甲磺酸伊馬替尼(格列衛(wèi))作為治療GIST的靶向藥物，極大地提高了中高危GIST的生存率。美國外科學院腫瘤學組Z9000試驗［15］證實了對于中高危的GIST患者術后使用伊馬替尼能顯著提高總生存率和無復發(fā)生存率。因此，美國國立綜合癌癥網(wǎng)指南由2007年版中規(guī)定腫瘤完整切除的術后治療僅列出觀察，更改為2009年版對有復發(fā)風險的患者考慮甲磺酸伊馬替尼輔助治療或觀察。

伊馬替尼治療GIST的效果與C-KIT基因及血小板生長因子α基因的突變狀態(tài)有關，目前臨床腫瘤醫(yī)師已開始通過檢測C-KIT及血小板生長因子α基因來指導伊馬替尼的治療。外顯子11突變、血小板生長因子α(非D842V)突變患者伊馬替尼輔助治療效果最好，而外顯子9突變者呈劑量依賴性，建議開始即使用甲磺酸伊馬替尼800 mg/d進行治療，而血小板生長因子α(D842V)突變和野生型患者不建議行伊馬替尼輔助治療［16，17］。對于治療最佳用藥時間及用藥劑量目前沒有明確說法，相關臨床試驗也正在研究中。Dematteo等［18］建議用伊馬替尼輔助療法至少持續(xù)12個月。國內專家建議伊馬替尼的開始治療劑量是400 mg/d，中?；颊呤褂脮r間為1年，高?；颊咧辽贋?年［19］。另外，歐洲臨床腫瘤學會指南推薦［20］對于C-KIT外顯子9突變者開始即使用甲磺酸伊馬替尼800 mg/d進行治療。

2．2 新輔助治療 GIST新輔助治療能縮小腫瘤體積，從而增加手術切除率及降低術后并發(fā)癥。Fiore等［21］給予15例無法手術的GIST患者進行伊馬替尼治療，結果顯示新輔助治療有助于提高手術切除率和降低手術病死率。另外，在特殊部位的手術，如十二指腸(與由胰頭十二指腸切除術縮小為楔形切除)、低位直腸(由會陰聯(lián)合切除縮小為保肛手術)等更能體現(xiàn)價值。如何確定最佳新輔助治療的療程及手術前停藥的時間，目前尚無明確定論。國內專家認為外科醫(yī)師可在患者服藥后6～12個月內或者停藥后1～2周行手術治療，這基于醫(yī)師臨床經(jīng)驗及Charles等［22］的研究而定。

2．3 舒尼替尼 隨著伊馬替尼應用的增加，其耐藥現(xiàn)象已引起臨床醫(yī)師和研究者的高度重視。許多研究開始將舒尼替尼應用于GIST的二線治療［23］。2006年，美國食品藥物管理局批準舒尼替尼治療伊馬替尼治療失敗或對伊馬替尼不能耐受的GIST［24］。2009年歐洲歐洲臨床腫瘤學會指南推薦對伊馬替尼治療失敗或不能耐受的GIST，推薦舒尼替尼50 mg/d［23］。

3 結語

對于GIST，手術切除不再是唯一的治療方式，目前推薦的治療方式是手術治療和靶向治療的聯(lián)合治療［25］。外科治療仍是局部可切除性GIST的首選治療方式，而且對于不可切除性或轉移性的GIST能起到減瘤及減少藥物耐受的作用;輔助治療對于中高危的GIST能減少術后復發(fā)，提高生存率;新輔助治療能提高手術的切除率及最大限度地保留重要器官的功能。三種治療方法各有千秋，目前如何將這三種治療方法聯(lián)合運用是臨床腫瘤醫(yī)師研究的重點。總之，對于GIST的治療，應根據(jù)腫瘤的危險程度、KIT基因及血小板生長因子α基因的突變狀態(tài)、腫瘤的部位等因素來制訂個體化治療策略，這也是將來國內外的臨床腫瘤專家研究的重點問題。

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